Zriedkavé nádory močového mechúra

MUDr. Michal Korček, Urologické oddelenie, FN Nitra

Úvod

Zhubné nádory močového mechúra tvoria významnú časť onkologických ochorení v Slovenskej republike. Podľa posledných údajov z roku 2010 bolo v uvedenom roku hlásených celkovo 971 zhubných nádorov močového mechúra, z toho u mužov 685 (4,2 % zhubných nádorov) a u žien 286 (1,8 %). Štandardizovaná incidencia na Slovensku je 18,4/100 000 u mužov a 5,3/100 000 u žien (1).
WHO klasifikácia z roku 2016 rozdeľuje nádory močového mechúra na niekoľko skupín: uroteliálne nádory (2), rohovatejúce nádory, glandulárne nádory, urachálny karcinóm, nádor Mullerovho typu, neuroendokrinné nádory, melanocytárne nádory, mezenchymálne nádory a nádory zmiešaného typu (3).  
Vyše 90 % nádorov tvoria rôzne podtypy uroteliálnych nádorov (2). Ostatné skupiny sú výrazne zriedkavejšie a niektoré boli doteraz popísané len v niekoľkých prípadoch.

Rohovatejúci karcinóm močového mechúra. 

Rohovatejúci karcinóm močového mechúra je najčastejším neuroteliálnym karcinómom hlavne v oblastiach s endemickým výskytom schistosomiázy. Najvyšší výskyt je v 5. dekáde života s pomerom M:Ž 5:1. Vzhľadom na pokles výskytu schistosomiázy jeho incidencia klesá. Samostatnou klinickou formou je zriedkavá forma - verukózny rohovatejúci karcinóm. Uvedený typ nádoru nemetastázuje, ale môže vykazovať známky lokálnej invázie. Jeho výskyt je do 5 % rohovatejúcich nádorov a prakticky sa nevyskytuje mimo endemických oblastí schistosomiázy (4,5). V krajinách bez endemického výskytu schistosomiázy sú rizikovými faktormi vzniku: neurogénny močový mechúr (6), chronické dráždenie (permanentný katéter, zväčšenie prostaty, chronická retencia moču) a fajčenie. U tohto nádoru je pozorovaný najvyšší výskyt v 7. decéniu so zastúpením pohlaví M:Ž 3:2 až 2:1. Zvýšená produkcia katecholamínov vedie k proliferácii, angiogenéze a inhibícii apoptózy na podklade metaplázie a dysplázie k vzniku karcinómu. Taktiež bolo pozorované zvýšené riziko u hypovitaminózy A a liečbe cyklofosfamidom (7). Otázne je postavenie infekcie HPV v možnej etiológii tohto ochorenia. U pacientov vystavených dlhodobo chronickému dráždeniu (viac ako 10 rokov) je možné zvažovať aktívny dispenzár a cystoskopické kontroly v ročných intervaloch. 

Najčastejším klinickým prejavom je bezbolestná hematúria, môžu však byť pridružené dysúrie či polakisúrie. Bolesti v panve, v chrbte či hydronefróza sú známkou pokročilého ochorenia. Vyše 90 % pacientov má v čase diagnózy prítomnú infekciu močových ciest. Histologicky je prítomná skvamózna diferenciácia (medzibunkové mostíky, keratohyalínové granuly, tvorba perál) (obrázok č.1).
Pre nádor je skôr typická lokálna progresia ako vzdialená diseminácia ochorenia. Vzhľadom na uvedené biologické správanie je metódou liečby radikálna cystektómia. Väčšina prác popisuje pomerne malé kohorty pacientov (tabuľka č.1). 5 ročné prežitie je udávané 33-48 %, 10 ročné prežitie 23 % (8), pričom prognóza je lepšia ako pre rovnaké štádium svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu. V pomerne veľkej sérii 154 pacientov publikovanej Elsobkom 2002 bolo celkové 5 ročné prežívanie 68 % v pT1 a 56 % u pT2 nádorov. 5 ročné prežívanie u pT3 a pT4 nádorov bolo len 19 % (9). Pacienti majú vysoké riziko uretrálnej recidívy pozorovanej až u 40 % pacientov(6).  

NCCN usmernenia neodporúčajú použitie neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapie pre čistý skvamocelulárny karcinóm. Lepšia lokálna kontrola je dosahovaná radikálnou cystektómiou alebo rádioterapiou. Rádioterapia môže byť zvažovaná aj u pacientov s pozitívnymi okrajmi po radikálnej cystektómii. Pre pokročilejšie ochorenia je odporúčané zaradenie do klinických štúdií a u vybraných pacientov je potrebné zvážiť kombinovanú chemoterapiu paklitaxelom, ifosfamidom a cysplatinou (10).

Adenokarcinóm močového mechúra.

Adenokarcinómy sú zriedkavé a tvoria len 2 % nádorov močového mechúra. Vždy je potrebné vylúčiť možné sekundárne postihnutie adenokarcinómami z iného origa, medzi ktoré najčastejšie patrí prostata, kolorektum, endometrium, krčok uteru a iné. Maximum výskytu je v 6.-7. decéniu s prevahou mužov. Nádor sa vyskytuje v rôznych rastových modeloch (črevný, mukózny, pečatného prsteňa, NOS a zmiešané typy). Je typický pre pacientov s extrofiou močového mechúra, kde tvorí až 90 % nádorov. Samostatným podtypom je Clear cell carcinoma, ktorý postihuje častejšie ženy, najčastejšie v 6. decéniu. V liečbe u adenokarcinómov nebola preukázaná úloha neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapie. Najlepšia lokálna kontrola u lokalizovaných ochorení bola preukázaná radikálnou chirurgickou liečbou alebo rádioterapiou. Pri uzlinovom postihnutí je potrebné zvážiť použitie kolorektálneho režimu FOLFOX alebo GemFLP a u odpovedajúcich pacientov následne zvážiť radikálnu chirurgickú liečbu. U diseminovaných ochorení je preferované zaradenie do klinických štúdií, alebo pokračovať liečbou založenou na 5-FU režimoch alebo ITP režimoch. Uvedený postup bol overený aj v prospektívnych štúdiách (11).

Urachálny adenokarcinóm močového mechúra

Jedná sa skôr o anatomicky ako o histologicky definovaný nádor, napriek tomu je uvedený vo WHO klasifikácii ako samostatný typ. Histologicky bývajú zastúpené rôzne typy nádorov vyskytujúce sa v močovom mechúri, predominantne však adenokarcinómy - viac ako 90 % prípadov. Riziko recidívy do 2 rokov je 15 - 41 %, ale vo všeobecnosti je dlhodobá prognóza lepšia ako u iných neurachálnych adenokarcinómov močového mechúra. 5-ročné prežívanie je 50 % vs. 35 % (12). U uvedeného karcinómu boli zavedené rôzne klinické štádiovacie systémy slúžiace na porovnávanie výsledkov liečby. Najčastejšie používané sú uvedené v tabuľke č.2. 

Radikálna chirurgická liečba zahŕňa radikálnu cystektómiu, parciálnu cystektómiu s resekciou zadnej fascie musculus rectus abdominis, priľahlého tkaniva a umbilika a panvovú lymfadenektómiu. Najväčšou publikovanou kohortou pacientov je publikácia z Mayo Clinic, ktorá zahŕňa 130 pacientov z rokov 1951 - 2004. Retrospektívne bola hodnotená lézia v oblasti urachu a v 70 prípadoch bolo zistené zhubné ochorenie. Priemerný vek pacientov bol 60,7 roku, pomer M:Ž  2,3:1. 5-ročné špecifické prežívanie bolo 49 %. Ako nezávislý prediktívny faktor bol vyhodnotený grade nádoru (HR, 3.7; 95 % CI, 1.7 - 7.9) a chirurgické okraje nádoru (HR, 3.8; 95 % CI, 1.9 - 7.5). U pacientov s progresiou ochorenia bola v následnej liečbe indikovaná záchranná chemoterapia (celkovo u 14 pacientov): cisplatina (50 %), doxorubicín (36 %), cyklofosfamid (21 %), 5‐fluóruracil (21 %), a paklitaxel (14 %). Doba od rozvoja metastatického postihnutia do úmrtia, však nebola rozdielna u pacientov bez aplikovanej chemoterapie a u pacientov liečených chemoterapiou (p=852).(13) V NCCN odporúčaniach platia pre liečbu tohto ochorenia rovnaké pravidlá ako pre inde lokalizované adenokarcinómy močového mechúra. 

Malobunkový karcinóm močového mechúra - Small cell carcinoma (SCCB)

Ide o zriedkavý typ nádoru tvoriaci len cca 0,7 % nádorov močového mechúra (0,35 - 1,8 %) (14). Incidencia je udávaná 1-9/1 000 000 obyvateľov a pomer pohlaví M:Ž 5:1. V literatúre je popísaných len cez 1 000 prípadov. Najčastejší primárny výskyt je v pľúcach, ale popísaný bol aj v iných orgánoch (GIT, hepatobiliárny systém, larynx, slinné žľazy, uterus, cervix). Geneticky sú typické delécie v oblastiach 10q, 4q, 5q a 13q a postihnutie tumor supresorového génu PTEN a retinoblastónového génu. U uvedeného nádoru je častý kombinovaný výskyt spolu s uroteliálnym karcinómom, adenokarcinómom alebo spinocelulárnym karcinómom, ktorý je popisovaný v 30 - 80 % prípadov. Najčastejším klinickým symtómom je hematúria (63 - 88 % prípadov). U uvedeného typu boli zriedkavo popísané aj paraneoplastické syndrómy ako hypersekrécia ACTH alebo hyperkalcémia. 
Na rozdiel od malobunkového nádoru pľúc, vyše 50 % liečených pacientov podstúpi radikálnu operačnú liečbu. Bolo publikovaných veľa malých kohort pacientov s adjuvantnou aj neoadjuvantnou CHT aj RT (tabuľka č.3). Na základe prospektívnej štúdie publikovanej Siefkom v roku 2009 u 30 pacientov porovnávajúcu chemoterapiu + chirurgickú liečbu vs. chemoterapiu, bolo 5 ročné prežívanie v prvej skupine 80 % a celkové prežívanie 58 vs. 13,3 mesiaca. Podľa týchto údajov sú 4 cykly chemoterapie v kombinácii: ifosfamid + doxorubicín + etopozid + cisplatina momentálne asi najlepšia neoadjuvantná kombinácia u chirurgicky resekovateľných pacientov. Riziko metastatického postihnutia mozgu v III./IV. štádiu však bolo až 50 % (15). Chemoterapia je taktiež metódou voľby u pokročilého malobunkového karcinómu močového mechúra a publikované údaje u zavedených protokolov umožňujú zvážiť aj prítomnosť viacerých histologických typov v nádore močového mechúra (tabuľka č.3).

Sarkómy močového mechúra

Sarkómy sú nádory tvoriace minoritné zastúpenie v primárnych nádoroch močového mechúra. V Surveillance, Epidemiology and End Results programe (SEER) za roky 1973 - 2012 je vedených 470 pacientov s uvedeným typom nádoru. Za uvedené obdobie bolo 5 ročné špecifické prežívanie 51.8 % u pacientov s uroteliálnym karcinómom vs. 36.4 % so sarkómom močového mechúra (16). Pre odporúčania liečby sarkómov platia rovnaké odporúčania ako pre sarkómy v iných lokalizáciách.

Melanóm močového mechúra

Do dnes je v literatúre publikovaných menej ako 50 prípadov melanómov močového mechúra. Podľa literárnych údajov boli pacienti vo veku 44 - 81 rokov, bez preferencie pohlavia. Najčastejším klinickým udávaným symptómom je hematúria (17). Vzhľadom na raritný výskyt sa väčšina klinikov za celý život nestretne s uvedenou entitou. V diagnostike je typický cystoskopický obraz pigmentovanej lézie (obrázok č.2). V diferenciálnej diagnostike je potrebné myslieť na endometriózu alebo sarkóm. V prognóze rozhoduje rozsah ochorenia a pri včasnom záchyte je možné uvažovať o excízii ložiska. Pri diseminovanom ochorení je liečba rovnaká ako pri inom primárnom výskyte.

Záver

Patel a spolupracovníci publikovali v roku 2018 analýzu 14 130 pacientov sledovaných v Surveillance, Epidemiology and End Results program (SEER) databáze. Zastúpenie jednotlivých typov nádorov močového mechúra bolo nasledujúce: z prechodného epitelu – TTC (90.1 %), rohovatejúci karcinóm - SCC (4.6 %), adenokarcinóm - AC (2.3 %), sarkómy (0.8 %), malobunkový karcinóm (0.8 %), karcinóm pečatného prsteňa (0.5 %) a vretenovito bunkový karcinóm (0.9 %). Medián sledovania bol 25 mesiacov (10 - 61) (16). Na základe týchto údajov bolo prepočítané riziko pre celkové a nádorovo špecifické prežitie podľa typu nádoru a štádia ochorenia v porovnaní s klasickým uroteliálnym karcinómom (tabuľka č.4). 
Pre neuroteliálne malígne nádory nie sú, vzhľadom na ich ojedinelý výskyt, definované jasné odporúčania liečby a ich terapia sa často odvíja od tzv. lokálnych protokolov. Len pre malú časť nádorov existujú dáta založené na dôkazoch, ktoré umožnili zlepšiť prežívanie pacientov s uvedeným ochorením. Aj keď sa všetky neuroteliálne malígne nádory považujú za vysokorizikové, ako najlepšia možnosť ich liečby sa javí primárna radikálna chirurgická liečba. Budúcnosť vedie k liečbe pacientov v klinických štúdiách, alebo aspoň dobre vedených registroch.

Literatúra
1. Diba CH., Hlava P. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike 2010  Vydavateľstvo NCZI, Bratislava 2017 
2. Galbavý Š.  Patológia nádorov močového mechúra. Onkológia. 2010;5:248-250
3. Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL, Ulbright TM, Reuter VE. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):106-119. doi:10.1016/j.eururo.2016.02.028
4. Martin JW, Carballido EM, Ahmed A, et al. Squamous cell carcinoma of the urinary bladder: Systematic review of clinical characteristics and therapeutic approaches. Arab Journal of Urology. April 2019. doi:10.1016/j.aju.2016.07.001
5. Abol-Enein H, Kava BR, Carmack AJK. Nonurothelial Cancer of the Bladder. Urology. 2007;69(1, Supplement):93-104. doi:10.1016/j.urology.2006.08.1107
6. Bejany DE, Lockhart JL, Rhamy RK. Malignant Vesical Tumors Following Spinal Cord Injury. The Journal of Urology. 1987;138(6):1390-1392. doi:10.1016/S0022-5347(17)43651-2
7. Stein JP, Skinner EC, Boyd SD, Skinner DG. Squamous Cell Carcinoma of the Bladder Associated with Cyclophosphamide Therapy for Wegener’s Granulomatosis: A Report of 2 Cases. The Journal of Urology. March 1993. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/S0022-5347%2817%2936156-6.
8. Ghoneim MA, El-Mekresh MM, El-Baz MA, El-Attar IA, Ashamallah A. Radical Cystectomy for Carcinoma of the Bladder: Critical Evaluation of the Results in 1,026 Cases. The Journal of Urology. August 1997. https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/S0022-5347%2801%2964487-2. 
9. Elsobky E, El-Baz M, Gomha M, Abol-Enein H, Shaaban AA. Prognostic value of angiogenesis in schistosoma-associated squamous cell carcinoma of the urinary bladder. Urology. 2002;60(1):69-73. doi:10.1016/S0090-4295(02)01669-2
10. Flaig TW, Spiess PE, Agarwal N, et al. NCCN Guidelines Insights: Bladder Cancer, Version 5.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(9):1041-1053. doi:10.6004/jnccn.2018.0072
11. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S, et al. Prospective trial of ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin in patients with advanced non-transitional cell carcinoma of the urothelial tract. Urology. 2007;69(2):255-259. doi:10.1016/j.urology.2006.10.029
12. Wright JL, Porter MP, Li CI, Lange PH, Lin DW. Differences in survival among patients with urachal and nonurachal adenocarcinomas of the bladder. Cancer. 2006;107(4):721-728. doi:10.1002/cncr.22059
13. Ashley RA, Inman BA, Sebo TJ, et al. Urachal carcinoma: Clinicopathologic features and long-term outcomes of an aggressive malignancy. Cancer. 2006;107(4):712-720. doi:10.1002/cncr.22060
14. Ismaili N. A rare bladder cancer - small cell carcinoma: review and update. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:75. doi:10.1186/1750-1172-6-75
15. Siefker-Radtke AO, Kamat AM, Grossman HB, et al. Phase II clinical trial of neoadjuvant alternating doublet chemotherapy with ifosfamide/doxorubicin and etoposide/cisplatin in small-cell urothelial cancer. J Clin Oncol. 2009;27(16):2592-2597. doi:10.1200/JCO.2008.19.0256
16. Patel SG, Weiner AB, Keegan K, Morgan T. Oncologic outcomes in patients with nonurothelial bladder cancer. Indian Journal of Urology. 2018;34(1):39. doi:10.4103/iju.IJU_115_17
17. Venyo AK-G. Melanoma of the Urinary Bladder: A Review of the Literature. Surg Res Pract. 2014;2014. doi:10.1155/2014/605802


Tabuľka 1. Celkové prežívanie pacientov (všetky štádiá) s rohovatejúcim nádorom močového mechúra po liečbe.

Autor	Rok	Stupeň dôkazu	Počet pacientov	Liečebná modalita	5-ročné celkové prežitie, %
Richie et al.	1976	III	33	RC	48
Kassouf et al.	2007	III	27	RC + neodajuvantná CHT alebo predoperaná RT	47,6 po 2 rokoch
Jones et al.	1980	III	51	RT + elektívna RC	16
Rundle et al.	1982	III	114	RT	1,9
Quilty et al.	1989	III	107	RT	18,3 v 3 rokoch
Johnson et al.	1976	III	90	RC + predoperačná RT	34 (17,7 len RT)
Prempree et al.	1984	III	52	RC + predoperačná RT	40 (16 len RT)
Swanson et al.	1990	III	25	Rc + predoperačná RT	50
Rausch et al.	2012	III	31	RC +- neoadjuvantná CHT,  +-RT	26
Galsky et al.	2007	II	8	CHT	Medián prežitia 8,9 mesiaca

RC – radikálna cystektómia, RT – rádioterapia, CHT - chemoterapia

Tabuľka č.2 Porovnanie jednotlivých štádií urachálneho karcinómu podľa rôznych štádiovacích systémov : Sheldon, Mayo Clinic a TNM.

Štádium	Sheldon systém	Mayo Clinic systém	TNM systém
štádium I.	Postihuje urachálnu mukózu	Postihuje urachus a močový mechúr	Invázia do bazálnej membrány
štádium II.	Postihuje urachus, invazívny	Nádor sa šíri za urachus alebo močový mechúr	Invázia do moč. mechúra: 1.za hlbokú svalovinu moč. mechúra 2.postihnutie mukózy
štádium III.	Lokálne postihnutie: a- svalovina mechúra b-brušná stena c-peritoneum     d- iné viscerálne orgány	Postihnutie regionálnych lymfatických uzlín	Extravezikálny nádor, perivezikálny tuk, brušná stena
štádium IV.	Metastázy do: a-regionálnych LU  b-vzdialené  miesta / postihnutie peritonea	Vzdialené LU alebo metastázy / postihnutie peritonea	Postihnutie peritonea

Tabuľka č.3 Malobunkový karcinóm močového mechúra, prehľad liečebných postupov a výsledkov liečby v sledovaných kohortách.

Autori	Počet	Dizajn štúdie	Štádium		Liečba (počet)	Výsledky + komentár
Ismaili 2008	14	retrospektívna	II(4) III(5) IV M0(5)		RC » CHT(4) RC(5) CHT » RC (2)  CHT (1) RT+CHT(1) Bez liečby (1)	Prežívanie: zmiešaný malobunkový karcinóm > čistý malobunkový karcinóm, p=0,01 CHT + RC > RC
Bex 2009	17	retrospektívna	Lokalizované ochorenie T2 (14) T3 (2) T4a(1)		CHT »  RT (60 56 70Gy) (17) Záchranná RC (3)	Všetci pacienti boli liečení sekvenčnou chemoterapiou, OS 32,5 mesiaca 2, 3 a 5 ročné prežitie 56, 47 a 36 %
Siefker Radke 2009	30	Fáza II	Operabilní pacienti (18) : T2N0M0	CHT »  RC		5 ročné prežitie v operovanej skupine  80 % OS 85 mesiacov vs. 13,3 mesiaca – operovaní vs. neoperovaní Výskyt mozgových MTS 50 % v štádiu III/IV.
			Neoperabilní pacienti (12): T3b-4aN0M0	Len CHT
Bex 2010	51	retrospektívna	LD(39)		CHT » RT	OS  pacientov s LD 35 mesiacov vs. 6 mesiacov u pacientov s ED
			ED(12)		CHT
Bex 2005	25	prospektívna	LD(10) ED(3)	Skupina s CHT	CHT(13) » RT(8)	CHT > bez CHT (OS 15 vs. 4 mesiace, p=0,003)
			LD(7) ED(5)	Skupina bez CHT	RT(5) RC(3) P(4)

Vysvetlivky:  RC – radikálna cystektómia, CHT – chemoterapia, RT+CHT – konkomitantná rádioterapia + chemoterapia, RT – rádioterapia, OS – celkové prežívanie, LD – limitované ochorenie (bez vzdialených MTS  a postihnutie maximálne jednej lokoregionálnej LU do 2cm), ED extenzívne ochorenie (neresekabilné alebo metastatické ochorenie)

Tabuľka č. 4. Cox proporčná analýza rizika celkového a nádorovo špecifického prežitia podľa typu nádoru a štádia v databáze Surveillance, Epidemiology and End Results program (SEER) (17)

Premenná	OS HR(95 % CI)	P	DSS HR(95 % CI)	P
Vek	1,03(1,02-1,03)	<0,001	1,02(1,01-1,02)	<0,001
Ženatý	0,81(0,77-0,86)	<0,001	0,84(0,79-0,90)	0,001
High grade	1,01(0,92-1,01)	0,8	1,13(1,00-1,27)	0,3
T štádium
<T2	1	referenčná	1	referenčná
T2	1,20(1,10-1,31)	<0,001	1,34(1,19-1,52)	<0,001
T3	2,05(1,88-2,25)	<0,001	<2,73(2,42-3,08)	<0,001
T4	2,56(2,33-2,80)	<0,001	3,50(2,42-3,08)	<0,001
N-štádium
N0	1	referenčná	1	referenčná
N+	1,87(1,75-1,99)	<0,001	2,16(2,01-2,32)	<0,001
NX	1,54(1,39-1,69)	<0,001	1,73(1,54-1,96)	<0,001
Histologický typ
UCC	1	referenčná	1	referenčná
SCC	1,13(1,00-1,27)	0,03	1,28(1,11-1,47)	<0,001
AC	1,01(0,85-1,19)	0,9	1,01(0,82-1,23)	0,9
Sarkómy	1,63(1,25-2,13)	<0,001	1,85(1,36-2,51)	<0,001
Malobunkový	1,30(0,96-1,77)	0,08	1,40(1,00-1,97)	0,5
Pečatného prsteňa	1,70(1,25-2,32)	0,001	1,64(1,17-2,31)	0,004
Vretenobunkový	1,55(1,17-2,05)	0,002	1,71(1,24-2,36)	0,001

UCC- uroteliálny karcinóm, SCC- rohovatejúci karcinóm, AC- adenokarcinóm, OS- celkové prežívanie, DSS- nádorovo špecifické prežívanie Dátum prípravy: november 2024 
Kód: 000706641/2024/11