Sunitinib v liečbe pankreatických neuroendokrinných tumorov

MUDr. Katarína Štefániková, Oddelenie klinickej onkológie, Východoslovenský onkologický ústav, Košice

Úvod

Neuroendokrinné nádory (NEN) sú veľmi heterogénnou skupinou relatívne zriedkavých malígnych ochorení s mnohými rozdielmi v pôvode a ich biológii. Môžu vznikať z neuroendokrinných tkanív - epifýza, príštitné telieska, dreň nadobličiek a paraganglia, avšak častejšie pochádzajú z difúznych neuroendokrinných buniek v rôznych systémoch (respiračný, gastrointestinálny, biliárny a urogenitálny trakt, štítna žľaza, koža a iné). Dominantná lokalizácia ich výskytu je gastrointestinálny trakt (60 %) a pľúca (20-30 %) (1).

Klasifikácia

Štádium ochorenia podľa TNM klasifikácie a stupeň diferenciácie tumoru sú dva hlavné nezávislé prognostické parametre rozhodujúce o ďalšom manažmente pacienta. NEN pankreasu sú charakterizované heterogenitou v patologických charakteristikách ako aj v biologickej povahe. Základným prvkom klasifikácie WHO z roku 2010 bolo rozdelenie na dobre diferencované pankreatické neuroendokrinné tumory (pNET G1, G2), s minimálnymi bunkovými atypiami, absenciou alebo malým rozsahom nekróz, exprimovaním synaptofyzínu alebo chromogranínu A, hormonálnych produktov a zle diferencované pankreatické neuroendokrinné karcinómy (pNEC G3), s vysokým stupňom bunkových atypií, s vysokým jadrovo-cytoplazmatickým pomerom, jadrom buď hyperchrómnym bez jadierka (v malobunkovom), alebo vezikulárnym s nápadným jadierkom (vo veľkobunkovom type), s nízkou produkciou synaptofyzínu alebo chromogranínu A.  Neskôr sa zistilo, že skupina pNEC G3 nie je homogénna a zahŕňa minimálne dve rôzne skupiny ochorení. Okrem zle diferencovaných pNEC s veľko - alebo malobunkovou morfológiou, s vysokou proliferačnou aktivitou, boli do tejto skupiny zaradené aj pNEC, ktoré svojou diferenciáciou pripomínajú skôr pNET G2, avšak ich proliferačná aktivita je vysoká (hodnota indexu Ki-67 nad 20 %, resp. nad 20 mitóz/10 HPF). Tak sa mohlo stať, že dobre diferencovaný tumor s vyšším indexom Ki-67 bol hodnotený ako pNEC G3 a na základe toho by bola odporúčanou liečebnou modalitou chemoterapia na báze platiny a etoposidu. Avšak pri dobre diferencovanom nádore by bol uvedený liečebný postup neadekvátny. Preto rozhodujúcou zmenou v úprave klasifikácie WHO z roku 2017 bolo definovanie pNET G3/pNEC (pNET G3 – nádory dobre diferencované, avšak s vysokým indexom
Ki-67 (viac ako 20 %)) (2).

stupeň diferenciácie pNEN	názov pNEN (a jej grading)	Ki-67 index	mitotický index
dobre-diferencované NEN	NET G1 NET G2 NET G3	< 3 % 3 – 20 % > 20 %*	< 2/10 HPF 2 – 20/10 HPF > 20/10 HPF
slabo/zle-diferencované NEN	neuroendokrinný karcinóm (NEC) G3 – malobunkový typ – veľkobunkový typ	> 20 %**	> 20/10 HPF*

Tab. 1.  Rozdelenie pNEN podľa stupňa diferenciácie s uvedením gradingových kritérií (upravené podľa WHO klasifikácie z roku 2017) (2)
* a ** hranica medzi NET G3 a NEC G3 nebola určená, podľa niektorých údajov je na úrovni Ki-67 indexu 55 %

Incidencia

Gastroenteropankreatické NEN (GEP-NEN) sa vyskytujú vo všetkých vekových kategóriách, pričom ich incidencia stúpa od 50. roku života (3). Spomedzi všetkých nádorov pankreasu NEN tvoria približne 2-5 %. Incidencia pNEN predstavuje menej ako 1 prípad na 100 000 obyvateľov za rok, bez rozdielu pohlavia. Najvyšší výskyt je pozorovaný medzi 30. a 60. rokov veku (4).
 

Sunitinib v liečbe dobre diferencovaných pNET

V patogenéze NET zohráva podstatnú úlohu angiogenéza, ktorá je riadená predovšetkým signálnou dráhou VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor). Nadmerná expresia receptorov VEGF-2 a VEGF-3 na endoteliálnych bunkách a receptorov PDGF (rastový faktor krvných doštičiek) sa výrazne podieľa na nádorovej angiogenéze. 
Sunitinib je multikinázový inhibítor (TKI), ktorý inhibíciou kináz týchto receptorov bráni proliferácii nádorových buniek a angiogenéze. V medzinárodnej randomizovenej štúdii fázy III so 171 pacientami s dobre diferencovanými neresekabilnými a/alebo metastatickými pankreatickými NET bol sunitinib (37,5 mg/deň) porovnávaný s placebom. Primárnym cieľom štúdie bol čas do progresie ochorenia, sekundárnymi cieľmi bola miera objektívnych odpovedí, celkové prežívanie a bezpečnosť. V prospech sunitinibu bol zaznamenaný výrazne dlhší PFS (11,4 oproti 5,5 mesiaca) a zároveň výsledky dokázali zlepšenie mediánu OS v skupine so sunitinibom. Vzhľadom na jednoznačne lepšie výsledky v skupine liečenej sunitinibom, bola štúdia z etických dôvodov predčasne ukončená, a preto nebol dosiahnutý medián OS. Päť rokov po ukončení štúdie bol stanovený medián celkového prežívania a to 38,6 mesiacov pre sunitinib a 29,1 mesiacov pre skupinu s placebom (HR: 0,73; p = 0,094). Štatisticky nesignifikantný rozdiel v mediáne OS je pravdepodobne spôsobený faktom, že po predčasnom ukončení štúdie malo 69 % pacientov v skupine s placebom zmenu liečby na sunitinib (5).



Obr. 1  Grafické zobrazenie hodnotiacich parametrov klinickej štúdie so sunitinibom (7)

Analýza hodnotiaca potenciálny vplyv niektorých charakteristík pacienta a nádoru na účinok liečby ukázala efektivitu sunitinibu vo všetkých analyzovaných podskupinách (obr. 2). Sunitinib zlepšil prežívanie bez progresie v porovnaní s placebom u pacientov s indexom Ki-67 5 % alebo menej, s pozitívnym trendom aj u pacientov s indexom Ki-67 vyšším ako 5 %.

Obr. 2 Efektivita sunitinibu v jednotlivých podskupinách pacientov (7)

Väčšina nežiaducich udalostí v oboch skupinách bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti, pričom udalosti 3. alebo 4. stupňa boli častejšie u pacientov, ktorí dostávali sunitinib. Najčastejšie nežiaduce udalosti spojené so sunitinibom boli hnačka, nauzea, asténia, vracanie a únava. Vracanie, asténia a únava sa v oboch skupinách vyskytli v podobnej miere, bolesti brucha a chrbta boli častejšie u pacientov, ktorí dostávali placebo. Palmárno-plantárna erytrodyzestézia a hypertenzia akéhokoľvek stupňa sa vyskytli u 26 % pacientov užívajúcich sunitinib. Najčastejšími nežiaducimi účinkami 3. alebo 4. stupňa u pacientov, ktorí dostávali sunitinib, boli neutropénia (12 %) a hypertenzia (10 %) (7).

Záver

Z dostupných údajov vyplýva, že sunitinib má svoje významné miesto v liečebnom algoritme pokročilých štádií dobre diferencovaných pankreatických NET (obr. 3). Zlepšil čas do progresie ochorenia ako aj celkové prežívanie, pri priaznivom profile toxicity a so zachovaním kvality života pacientov a vzhľadom na tieto pozitívne výsledky je sunitinib súčasťou ESMO odporúčaní.

 
Obr. 3 ESMO odporúčania pre systémovú liečbu GEP-NEN (6)


Literatúra
1. KLÖPPEL, Günter. Neuroendocrine Neoplasms: Dichotomy, Origin and Classifications. Visceral Medicine [online]. 2017, 33(5), 324-330 [cit. 2021-9-16]. ISSN 2297-4725. Dostupné z: doi:10.1159/000481390
2. CHOE, Jooae, Kyung Won KIM, Hyoung Jung KIM, et al. What Is New in the 2017 World Health Organization Classification and 8th American Joint Committee on Cancer Staging System for Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms? Korean Journal of Radiology [online]. 2019, 20(1) [cit. 2021-9-16]. ISSN 1229-6929. Dostupné z: doi:10.3348/kjr.2018.0040
3. YAO, James C., Manal HASSAN, Alexandria PHAN, et al. One Hundred Years After “Carcinoid”: Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. Journal of Clinical Oncology [online]. 2008, 26(18), 3063-3072 [cit. 2021-9-14]. ISSN 0732-183X. Dostupné z: doi:10.1200/JCO.2007.15.4377
4. ASSARZADEGAN, Naziheh a Elizabeth MONTGOMERY. What is New in the 2019 World Health Organization (WHO) Classification of Tumors of the Digestive System: Review of Selected Updates on Neuroendocrine Neoplasms, Appendiceal Tumors, and Molecular Testing. Archives of Pathology & Laboratory Medicine [online]. 2021, 145(6), 664-677 [cit. 2021-9-16]. ISSN 1543-2165. Dostupné z: doi:10.5858/arpa.2019-0665-RA
5. VALLE, Juan W, Ivan BORBATH, Brad ROSBROOK, Kathrine FERNANDEZ a Eric RAYMOND. Sunitinib in patients with pancreatic neuroendocrine tumors: update of safety data. Future Oncology [online]. 2019, 15(11), 1219-1230 [cit. 2021-9-26]. ISSN 1479-6694. Dostupné z: doi:10.2217/fon-2018-0882
6. PAVEL, M., K. ÖBERG, M. FALCONI, E.P. KRENNING, A. SUNDIN, A. PERREN a A. BERRUTI, 2020. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology [online]. 31(7), 844-860 [cit. 2024-11-10]. ISSN 09237534. Dostupné z: doi:10.1016/j.annonc.2020.03.304
7. RAYMOND, Eric; DAHAN, Laetitia; RAOUL, Jean-Luc; BANG, Yung-Jue; BORBATH, Ivan et al. Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Online. New England Journal of Medicine. 2011, roč. 364, č. 6, s. 501-513. ISSN 0028-4793. Dostupné z: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003825. [cit. 2024-11-10].

Dátum prípravy: november 2024 
Kód: 000704965/2024/11