Správy zo spoločnosti Zentiva

Sorafenib v liečbe hepatocelulárneho karcinómu

MUDr Tomáš Šálek, Klinika klinickej onkológie, Národný onkologický ústav, Bratislava

Úvod

Hepatocelulárny karcinóm je v celosvetovom rebríčku piatym najčastejším malígnym ochorením u mužov a ôsmim u žien. Podľa údajov WHO z roku 2008 bola ročná incidencia ochorenia u mužov 16 prípadov/100 tisíc a u žien 6 prípadov/100 tisíc obyvateľov. (1) Výskyt u mužov je častejší v porovnaní so ženami a incidencia stúpa po 60. roku života. Na Slovensku bolo v roku 2006 diagnostikovaných približne 300 nových prípadov.
Sorafenib, ktorý je špecificky zameraný proti tyrozínkináze v nádorovej bunke, bol schválený na liečbu metastatického hepatocelulárneho karcinómu (HCC) v roku 2007. Je používaný na liečbu pacienta s C štádiom, ktorý má symptomatické ochorenie lokalizované na hepare alebo metastatické ochorenie, v dobrom výkonnostnom stave (PS 1-2), s Child-Pough A funkčným stavom heparu alebo s HCC progredujúcom po lokálnej liečbe. V súčasnosti máme k dispozícii viac informácií o terapii týmto liekom, čo súvisí s publikovaním výsledkov radu observačných klinických štúdií, najmä štúdie GIDEON a SOFIA a skúseností s viacročným použitím lieku v klinickej praxi.

Mechanizmus účinku sorafenibu

Významnú úlohu v patogenéze hepatocelulárneho karcinómu zohráva Raf/MAPK-ERK kináza - (MEK) extracelulárna signálna dráha regulovaná kinázami (ERK). Navyše HCC bunky exprimujú aktivované MEK1, čím stimulujú rast tumoru a predchádzajú apoptóze. Svoju úlohu zohrávajú receptory pre vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGFR), ako aj rastový faktor odvodený od trombocytov (PDGFR). Tyrozínkinázy sú enzýmy, ktoré katalyzujú fosforyláciu aminokyseliny tyrozínu v proteínoch. Týmto mechanizmom sa spúšťa prenos informácie z receptorov na povrchu bunkovej membrány cez rad signálnych dráh do jadra bunky. Dochádza k stimulácii, proliferácii, migrácii nádorovej bunky a predĺženiu jej prežitia. Súčasne je stimulovaná angiogenéza v nádore.
Sorafenib je perorálny inhibítor tyrozinínkináz (TKI), ktorý inhibuje Raf-1, B-Raf, VEGFR2,3, PDGFR a c.KIT receptory na nádorovej bunke. Má dva mechanizmy účinku: antiangiogénny a proapoptotický efekt, ako aj antiproliferačný efekt. Inhibuje Raf/MEK/ERK signálnu dráhu a proliferáciu nádorových buniek ako aj angiogenézu blokádou VEGFR a PDGFR. (2)

Účinnosť liečby sorafenibom

Výsledky dvoch randomizovaných klinických štúdií fázy III SHARP a Ázia – Pacifickej potvrdili, že sorafenib predlžuje prežívanie pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s Child-Pugh A na 10,7 mesiacov v porovnaní s placebom. (3,4) Primárnym cieľom štúdií bolo celkové prežitie pacienta (OS). V štúdii SHARP, 602 pacientov s HCC, ktorí nedostali systémovú liečbu užívali sorafenib 2x denne 400 mg alebo placebo až do progresie ochorenia, alebo ak mali život ohrozujúcu toxicitu. Pacienti liečení sorafenibom prežívali 10,7 mesiaca a liečení placebom 7,9 mesiaca (HR:0,69; p< 0,001). Súčasne mali pacienti dlhší čas do progresie ochorenia (5,5 vs. 2,8 mes, p<0,001).

SHARP-podskupinová analýza
/dokázaný benefit terapie u všetkých sledovaných podskupín/

V Ázia-Pacifickej štúdii (Asia-Pacific trial) s podobným dizajnom, 226 pacientov s HCC užívalo 2x 400 mg sorafenibu alebo placebo. Pacienti liečení SOR prežívali 6,5 mesiaca v porovnaní s liečenými placebom 4,2 mesiaca (HR: 0,68; p=0,014) a mali dlhší medián času do progresie (2,8 vs. 1,4 mes). Autori potvrdili, že sorafenib je prvým liekom v terapii hepatocelulárneho karcinómu, ktorý predlžuje prežívanie pacientov a dobre sa toleruje. Liečebné výsledky u rozdielnych skupín pacientov sú takmer identické. Otázne je hodnotenie liečebnej odpovede u pacienta. V súčasnosti je vhodnejšie použitie modifikovaných RECIST (mRECIST) kritérií, čím sú výsledky jednotlivých štúdií rozdielne. (5)

Nežiaduce účinky sorafenibu

Výskyt nežiaducich účinkov je častý. V štúdiách FIII malo 52 %-56 % nežiaducich účinkov.
Najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami stupňa G 3 sú hnačka u 8 % a kožná toxicita ťažkého stupňa najmä syndróm ruka-noha (HF SR) palmárno-plantárna erytrodyzestézia u 8 % pacientov, hypertenzia u 2 % a abdominálne bolesti u 2 % pacientov. Menej často majú pacienti asténiu, anginu pectoris a hemorágiu.
Až 80 % pacientov má zhoršenú funkciu pečene spôsobenú cirhózou. Komplikácie pridruženého ochorenia môžu ovplyvniť účinok a toleranciu sorafenibu u pacienta s HCC. Je pozoruhodné, že výskyt závažnej hepatálnej toxicity G3-4 sa vyskytol u 3 % pacientov liečených sorafenibom v štúdii SHARP
a u 1 % pacientov, ktorí užívali sorafenib v štúdii GIDEON. (6) Identický výskyt hepatálnej toxicity stupňa G 3-4 bol u 3 % pacientov liečených placebom v štúdii SHARP. (3) Výskyt nežiaducich účinkov sorafenibu v klinickej praxi je iný. Je podmienený viacerými faktormi: výberom pacientov, komorbiditou, výkonnostným stavom pacienta, funkčným stavom heparu (Child-Pugh A alebo B). V observačných štúdiach SOFIA a GIDEON bol výskyt nežiaducich účinkov vyšší. Až 45 % pacientov malo závažnú toxicitu. Najčastejšou boli únava u 25 % pacientov, HF SR u 9 %, arteriálna hypertenzia u 7 % a hnačka u 6 % pacientov. (8)
Pri starostlivom monitorovaní nežiaducich účinkov, ich predchádzaní a včasnej liečbe je možné minimálne prerušovať liečbu alebo redukovať dávku lieku. Manažment palmárno-plantárnej erytrodyzestézie je uvedený v tabuľke. U pacientov s cirhózou heparu je hnačka vážnou komplikáciou, pretože už 2.-3. stupeň spôsobí dehydratáciu a elektrolytovú dysbalanciu. Následkom uvedenej toxicity môže dôjsť k dekompenzácii cirhózy. Môže sa objaviť ascites, renálna insuficiencia a hepatálna encefalopatia.
Zatiaľ nie je známy jednoznačný klinický prediktor liečebnej odpovede na SOR. Zdá sa, že hnačka stupňa 2-3 môže súvisieť s lepšou liečebnou odpoveďou u pacienta na sorafenibe a pacient s hnačkou môže dlhšie prežívať. Avšak uvedená hypotéza musí byť potvrdená ďalšími štúdiami. (7)

Sorafenib a klinická prax

Populácia pacientov s rovnakým štádiom HCC je heterogénna a výber pacientov do klinických štúdií, podľa ktorých stanovujeme účinnosť liečby, je veľmi striktný. V klinickej praxi liečbu pacientov ovplyvňujú rôzne faktory ako sú štádium ochorenia, rôzny funkčný stav pečene, cirhóza heparu, výkonnostný stav, komorbidita, predchádzajúca intervenčná liečba pre pokročilé ochorenie, po resekcii primárneho tumoru alebo lokoregionálnej liečbe. Pacient môže mať chronickú hepatitídu, a vyžaduje si liečbu počas užívania sorafenibu alebo recidívu ochorenia po transplantácii pečene a potrebuje imunosupresívnu liečbu. Výsledky observačných štúdií fázy IV môžu pomôcť objasniť bezpečnosť a účinok sorafenibu aj u neselektovanej populácie s HCC.
Dnes máme k dispozícii výsledky dvoch observačných štúdií: globálnej, prospektívnej, medzinárodnej štúdie GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular Carcinoma and of its Treatment with Sorafenib) (6) a menšej štúdie SOFIA (Sorafenib Italian Assessment Study Group). (8)
V štúdii GIDEON 3275 pacientov s pokročilým HCC užívalo sorafenib 2x denne 400 mg. Hlavným cieľom štúdie je zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť sorafenibu u rôznych skupín pacientov s HCC, najmä pacientov s HCC a Child-Pugh A a cirhózou heparu. V roku 2011 bola publikovaná analýza štúdie na kongrese AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). V predbežnej analýze, ktorej sa zúčastnilo 1571 pacientov, boli pacienti rozdelení do dvoch skupín. Prvá skupina pacientov užívala 2x 400 mg sorafenibu, druhá skupina 400 mg denne alebo inú dávku sorafenibu. Až 75 % pacientov užívalo odporúčanú dávku 800 mg denne, 22 % pacientov 400 mg denne a 2 % inú dávku sorafenibu. Pozoruhodné je zistenie, že pacienti liečení od začiatku odporúčanou dávkou 800 mg denne mali lepšie výsledky. Prežívali dlhšie (9,3 vs. 7,1 mes) a mali dlhší čas do progresie ochorenia (4,5 vs. 3,6 mes), rozdiely výsledkov neboli štatisticky signifikatné. Tieto výsledky potvrdili, že štandardná dávka SOR 2x 400 mg je optimálna, pretože pacienti s HCC ktorí užívali uvedenú dávku sorafenibu, mali trend v dlhšom prežití, dlhší čas do progresie ochorenia. Toxicita lieku nebola rozdielna v porovnaní s nižšou dávkou 400 mg denne.
V štúdii SOFIA všetci pacienti užívali 2x 400 mg sorafenibu. Len 14 % pacientov užívalo sorafenib dlhšie ako 12 mesiacov, pacienti užívali liek priemerne 3,8 mesiaca a prežívali 10, 5 mesiaca. V tejto štúdii 54 % pacientov užívalo redukovanú dávku SOR pre nežiaduci účinok alebo zhoršenie funkcie pečene, a 79 % pacientov ukončilo liečbu v čase analýzy. Pacienti s HCC a BCLC-B štádiom prežívali dlhšie ako pacienti s BCLC-C štádiom. Účinnosť štandardnej dávky sorafenibu 2x 400 mg bola nasledovná: pacienti s metastatickým HCC (n=77), ktorí užívali aspoň 70 % času liečby sorafenib v menšej dávke prežívali dlhšie ako 219 pacientov, ktorí užívali viac ako 70 % času štandardnú dávku lieku (21,6 vs. 9,6 mes). Obe štúdie potvrdili, že sorafenib je dobre tolerovaný a účinný na liečbu pacientov s pokročilým HCC. Sorafenib v redukovanej dávke je účinný len v skupine pacientov, ktorí napríklad štandardnú dávku netolerovali. Výsledky štúdie SOFIA sú diskutabilné, pretože porovnanie účinnosti plnej a polovičnej dávky sorafenibu bola výsledkom post hoc nature analýzy a nebolo primárnym cieľom štúdie.
V klinickej praxi tvoria veľkú skupinu pacienti, ktorí majú pokročilý HCC a Child-Pugh B funkčný stav heparu. Pacienti žijú 2,5-krát kratšie v porovnaní s pacientmi s Child-Pugh A funkčným stavom heparu. Získavajú sa informácie z malých klinických štúdií fázy II, ktoré sú rozdielne. Pacienti s Child-Pugh B žijú kratšie v porovnaní s druhou skupinou aj napriek užívaniu sorafenibu. Je zaujímavé, že čas do progresie ochorenia (TTP), výskyt nežiaducich účinkov a prerušenie liečby nie sú štatisticky významné. Keď však autori štúdie GIDEON porovnávali pacientov s cirhózou Child-Pugh B a Child-Pugh A, pacienti s HCC a Child-Pugh B prežívali kratšie, viac ich prerušilo liečbu sorafenibom pre nežiaduci účinok (38 vs. 24 %) a mali častejšie závažné nežiaduce účinky (15 vs. 8 %). (10)
Naproti tomu, Leal a kol. v roku 2018 prezentovali výsledky prospektívnej štúdie, kde hodnotili celkové prežitie (OS) a toleranciu sorafenibu vo veľkej kohorte pacientov s Child-Pugh B (CP-B) HCC v porovnaní s pacientmi s CP-A HCC. Prospektívne študovali 130 pacientov s pokročilým HCC, ktorí začali užívať sorafenib v období od januára 2011 do decembra 2015. Pacienti boli klasifikovaní ako CP-A (n=65) alebo CP-B (n=65). Priemerný OS pre všetkých 130 pacientov bol 10 mesiacov. Pacienti s CP-A mali strednú mieru prežitia významne dlhšiu ako pacienti s CP-B: (12 mesiacov oproti 6 mesiacom). OS zistený u pacientov s CP-B bol 6,5 mesiaca, čo je viac, ako sa zistilo vo väčšine dovtedy vykonaných štúdií. Keď boli pacienti stratifikovaní, pacienti s CP-B, mali lepší OS ako kedykoľvek predtým. Dávka lieku bola prerušená kvôli nežiaducim udalostiam (AE) u 38 (29 %) pacientov, z ktorých 20 (30 %) boli pacienti s CP-A a 18 (28 %) pacienti s CP-B. Táto kohorta pacientov s CP-B HCC liečených sorafenibom v reálnom živote mala vyššie prežitie, ako bolo opísané v literatúre, s uspokojivým bezpečnostným profilom. Napriek vysokej prevalencii závažných AE u pacientov s CP-B bolo v tejto skupine menej prerušení liečby, čo naznačuje, že pacienti typu Child-Pugh B môžu tolerovať liečbu a môžu mať prospech zo sorafenibu. Horšie liečebné výsledky môžu súvisieť so závažným ochorením pečene a menej s toxicitou sorafenibu. (14) Očakávajú sa výsledky väčších štúdií, ktoré by mohli potvrdiť prínos sorafenibu pre pacienta s HCC a Child-Pugh B výkonnostným stavom pečene.

Sorafenib a intermediárne štádium HCC

Pacienti s intermediárnym štádiom ochorenia BCLC-B HCC môžu byť liečení lokálnou intervenčnou rádiologickou liečbou napríklad transarteriálnou chemoembolizáciou (TACE). Pri TACE sa cez hepatálnu artériu aplikuje cytostatikum v liposolubilnom nosiči, najčastejšie doxorubicín, ktoré zvyšuje koncentráciu lieku v hepatálnych léziách a navodí nekrózu metastáz. V klinickej praxi sa môžeme stretnúť s pacientmi s HCC, ktorí mali závažné nežiaduce účinky po TACE, progresiu ochorenia po uvedenej liečbe alebo nie sú vhodní na transarteriálnu chemoembolizáciu. Títo pacienti by mohli byť liečení sorafenibom. Účinok sorafenibu u pacientov s BCLC-B a BCLC-C štádiom bol predmetom subanalýzy štúdie SHARP, ktorá naznačila, že pacienti s intermediárnym štádiom BCLC-B prežívali dlhšie 14,5 mesiaca v porovnaní s pacienti s pokročilým ochorením 9,7 mesiaca. (9)
V observačnej štúdii GIDEON fázy IV bolo liečených 311 pacientov s BCLC-B štádiom. Títo pacienti prežívali dlhšie ako s BCLC-C štádiom.
V druhej multicentrickej, observačnej štúdií SOFIA bolo 296 pacientov s HCC liečených sorafenibom. Primárnym cieľom štúdie bolo hodnotiť bezpečnosť sorafenibu v klinickej praxi. Ďalším cieľom štúdie bol zhodnotiť prežívanie pacientov, včasnú rádiologickú odpoveď a čas do progresie ochorenia (TTP). Z celkového počtu pacientov bolo liečených aj 74 pacientov s BCLC-B štádiom, ktorí prežívali dlhšie ako 222 pacientov s BCLC-C štádiom ochorenia (20,6 mes vs. 8,4 mes, p<0,0001). (8) Podľa uvedených údajov sa dá predpokladať, že sorafenib je účinný u pacientov s intermediárnym štádiom HCC.
Môže liečba sorafenibom po TACE predĺžiť prežívanie pacientov?
Dlhšie sa očakávali výsledky klinických štúdií, ktoré mali porovnať či adjuvantná liečba sorafenibom po TACE predĺži život pacientov v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo. V roku 2011 Kudo a kolektív autorov publikovali výsledky klinickej štúdie fázy III. Pacienti s inoperabilným HCC, ktorí odpovedali na liečbu 1 alebo 2 TACE, užívali následne buď sorafenib alebo placebo. Primárnym cieľom štúdie bolo zhodnotiť čas do progresie ochorenia u pacientov užívajúcich sorafenib v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo. Sekundárnym cieľom štúdie bolo posúdiť prežívanie pacientov. Pacienti liečení sorafenibom nemali dlhší čas do progresie ochorenia (5,4 vs. 3,7 mes, p=0,25). Súčasne nebol štatisticky signifikantný rozdiel v prežívaní pacientov liečených aktívnym liekom alebo liečených placebom (HR:1,06; p=0,790). Benefit adjuvantnej liečby sorafenibom po chemoembolizácii (TACE) sa nepotvrdil. (11)

Záver

Aktuálne máme k dispozícii výsledky observačných štúdií fázy IV, ktoré potvrdili, že sorafenib predlžuje prežívanie pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom a BCLC-C štádiom ako už predtým dokázali výsledky štúdií SHARP a Ázio–Pacifická štúdia. Ich prínosom je najmä poskytnutie informácií o účinnosti a bezpečnosti sorafenibu keď je používaný v bežnej klinickej praxi.
V klinickej praxi v liečbe HCC je odporúčaná štandardná dávka sorafenibu 2x 400 mg perorálne a kontinuálna liečba má významný benefit pre pacienta. Pri starostlivom monitorovaní nežiaducich účinkov, ich predchádzaní a včasnej liečbe je možné minimálne prerušovať liečbu alebo redukovať dávku lieku.
Avšak, ak má pacient závažné nežiaduce účinky je možné redukovať dávku sorafenibu a jeho účinnosť môže byť identická. Nevie sa, aké klinické, genetické alebo laboratórne faktory by mali význam pri výbere pacienta s HCC, ktorému redukovaná dávka sorafenibu 400 mg denne môže predĺžiť prežívanie v porovnaní so štandardnou dávkou. Dôvodom na zamyslenie sa o dávkovaní sú výsledky štúdie SOFIA, ktoré by však mali byť potvrdené ďalšími prácami.
Použitie lieku u pacientov s intermediárnym štádiom HCC BCLC-B má svoje miesto u skupiny pacientov, ktorí sú kontraindikovaní na TACE, progredovali po liečbe TACE alebo mali počas uvedenej liečby závažné nežiaduce účinky. Prínos sorafenibu pre pacienta s HCC BCLB-C a Chilg-Pugh B nemôžeme považovať za štandardný. Títo pacienti nemali významný rozdiel vo výskyte nežiadúcich účinkov, pretože užívali sorafenib, ale skôr pre zlý funkčný stav heparu. Na druhej strane prežívali kratšie, aj napriek skúsenostiam s liečbou tejto skupiny pacientov v porovnaní s pacienti s Chilg-Pugh A. Tieto výsledky boli podložené klinickými štúdiami fázy II, a nie prospektívnou randomizovanou štúdiou fázy III. (14) Zatiaľ nie sú známe prediktívne klinické alebo molekulárne biomarkery, ktoré by identifikovali liečebnú odpoveď sorafenibu.
Pozitívna úloha sorafenibu v kombinácii s TACE (štúdia TACE 2) alebo v adjuvantnej liečbe po operácii a/alebo rádiofrekvenčnej ablácii HCC u pacientov s včasným štádiom ochorenia sa v klinickej štúdii fázy III STORM nepotvrdila. (12,13)

Literatúra
1. DeVita V., Hellman, Lawrence Th. and Rosenberg S. Cancer, Principles and Practice of Oncology 9th Edition, Cancer of the liver 997 – 1016.
2. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379 (9822): 1245-1255.
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocelullar carcinoma. New Engl J of Med; 2008, 359(4):378-390.
4. Cheng A, Kang Y, Chen Z, et al. Effecacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double –blind, placebo –controlled trial.Lancet Oncol; 2009 10:25-34 Epub 2008.
5. Di Marco V, De Vita F, Koskinas J et al., Sorafenib: from literature to clinical practice. Annals of Oncology 24, 2013; (Supplement 2)
6. Lencioni R, Marrero J, Vennok A et al. Design and rationale for the non-interventional Global Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma and Of its treatment with Sorafenib ( GIDEON) study. Int J Clin Pract 2010; 64(8): 1034-1041.
7. Koschny R,Gotthardt D, Koehler C. et al. Diarrhea is a positive outcome predictor for Sorafenib treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2013;84:6-13 (doi:10.1159/000342425).
8. Iavarone M, Cabibbo G, Piscaglia F et al: on behalf of the SOFIA (SOrafenib Italian Assessment) Study Group. Field–practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma:a prospective multicenter study in Italy. Hepatology 2011;54(6):2055-2063.
9. Bruix J, Raoul JL, Sherman M et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma : Subanalysis of SHARP trial based on Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage. J Hepatol 2009;50:S28-29(28-29).
10. Marrero J, Venook A, Kudo M et al. Second interim analysis of GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in unresectable hepatocellular carcinoma and Of its treatment with SorafeNib): subgroup analysis by initial sorafenib dose (Abstract. Hepatology 2011;54:n2119.
11. Kudo M, Imanaka K, Chida N, et al: Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2011;47:2117-27.
12. Meyer T, Fox R, Ma YT, Ross PJ, James MW, Sturgess R, Stubbs C, et al. Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 565-75.
13. Bruix, J., Takayama, T., Mazzaferro, V. et al, STORM: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant sorafenib after resection or ablation to prevent recurrent of hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 4006).
14. Leal CRG, Magalhães C, Barbosa D, Aquino D, Carvalho B, Balbi E, Pacheco L, Perez R, de Tarso Pinto P, Setubal S. Survival and tolerance to sorafenib in Child-Pugh B patients with hepatocellular carcinoma: a prospective study. Invest New Drugs. 2018 Oct;36(5):911-918.

Dátum prípravy: október 2024
Kód: 000698405/2024/10

Zentiva worldwide

Sorafenib v liečbe hepatocelulárneho karcinómu