Postavenie karmustínu v liečbe primárnych nádorov centrálneho nervového systému

MUDr. Dominik Šafčák, PhD., MPH, Východoslovenský onkologický ústav, a. s., Košice

Nádory centrálneho nervového systému sú zriedkavým ochorením. Primárne malígne nádory CNS reprezentujú <1 % všetkých diagnostikovaných nádorových ochorení. Podľa údajov z CBTRUS v rokoch 2016-2020 bola štandardizovaná incidencia nádorových ochorení CNS 24,83 na 100 000 obyvateľov. Z toho 40,8 % tvorili meningeómy všetkých stupňov diferenciácie a 17,2 % pituitárne nádory. Z malígnych nádorov bol najčastejšie diagnostikovaný glioblastóm (14,2 %).¹

Z histologického hľadiska predstavujú nádory CNS heterogénnu skupinu, reprezentovanú viac než 100 rôznymi podtypmi. V praxi klinického a radiačného onkológa sa u dospelých pacientov najčastejšie stretávame s gliálnymi tumormi, rôzneho stupňa diferenciácie. Histológia má zásadný vplyv na celkové prežívanie. Kým oligodendrogliómy WHO grade 2 dosahujú 5-ročné celkové prežívanie na úrovni 84,6 %, v prípade glioblastómov WHO grade 4 je to približne 6,9 %.¹ Podľa implementácie výsledkov štúdie cIMPACT-NOW je molekulárna diagnostika nadradená histo-morfologickej.² 

Karmustín je alkylačná látka zo skupiny derivátov nitrózourey. Karmustín spôsobuje alkyláciu nukleových kyselín cestou 2-chlóretylovej skupiny. Pri rozklade karmustínu dochádza k tvorbe izokyanátov, ktoré spôsobujú substitúciu karbamoylových skupín na lyzínových zvyškoch proteínov. 2-chlóretyl-izokyanátová skupina karmustínu inhibuje opravu zlomov v DNA. Metabolizuje sa predominantne v pečeni, s polčasom rozpadu 15‑30 minút, vylučuje sa obličkami. Typická je hematologická a hepatálna toxicita, v porovnaní s lomustínom spôsobuje častejšie pľúcnu fibrózu. Trombocytopénia a leukopénia má vrchol výskytu na 4. - 6. týždeň od aplikácie.³ 

V 70-tych a 80-tych rokoch predstavoval karmustín liek prvej voľby v 1. línii u pacientov s glioblastoma multiforme. Meta-analýza Stewarta a kol. (2002) preukázala signifikantné zlepšenie celkového prežívania pri aplikácii adjuvantnej rádioterapie u pacientov po resekcii glioblastómu (HR=0,85, p<0,001).⁴ Dlhodobo bola používaná aj schéma prezentovaná Brandesom a kol. (1996), v ktorej bol karmustín aplikovaný po resekcii glioblastómu, nasledovaný chemo-rádioterapiou (ako chemoterapeutický režim bola použitá kombinácia s karboplatinou a etopozidom) nasledovaná opätovne karmustínom. Uvedená schéma viedla k prežívaniu bez progresie 31 týždňov a celkovému prežívaniu 51 týždňov.⁵

V súčasnosti sa karmustín využíva aj naďalej v terapii nádorov centrálneho nervového systému a ako súčasť schémy BEAM pred ASCT v liečbe lymfómov. Podľa odporúčaní EANO predstavuje karmustín alternatívu v liečbe rekurentného resp. progredujúceho anaplastického astrocytómu WHO grade 3, astrocytómu IDH-mutovaného WHO grade 3 a glioblastómu WHO grade 4.⁶ NCCN odporúčania pripúšťajú aj indikáciu rekurentného a progredujúceho oligodendrogliómu WHO grade 2 a grade 3.⁷

Deriváty nitrózourey boli použité v liečbe rekurentného glioblastómu vo viacerých štúdiách – tabuľka 1.⁸ Poslednú z nich prezentovali Reithmeier a kol. (2010), v ktorej bol karmustín aplikovaný v schéme 80 mg/m², 3 dni po sebe, raz za 8 týždňov. U 35 pacientov bol dosiahnutý medián prežívania bez progresie 11 týždňov a celkového prežívania 22 týždňov.⁹

Tabuľka 1 Prehľad štúdií s použitím derivátov nitrózourey u pacientov s rekurentným alebo progredujúm glioblastómom multiforme

Karmustín bol v klinickej praxi kombinovaný aj s bevacizumabom. Podľa výsledkov štúdie Cardona a kol. (2019) viedlo pridanie anti-VEGF monoklonálnej protilátky k mierne objektívnej liečebnej odpovede u 56,3 % subjektov, priemernému prežívaniu bez progresie 9 mesiacov a celkovému prežívaniu 21 mesiacov. Ako pozitívne prognostické faktory celkového prežívania boli hodnotené prítomnosť IDH1/2 mutácie (p=0,05). Z hľadiska toxicity 3. a vyššieho stupňa bola najčastejšou artériová hypertenzia (22 %) a slabosť (12 %).¹⁰

Ependymomómy predstavujú 1,6 % primárnych nádorov CNS. U dospelých pacientov je výrazne častejší výskyt v spinálnom kanály, než v intrakraniálnom kompartmente. Základom ich terapie je resekcia, s následnou rádioterapiou v prípade anaplastických ependymómov a subtotálne resekovaných tumorov. Systémová liečba predstavuje posledný možný liečebný postup. Podľa NCCN odporúčaní neexistuje štandard terapie vzhľadom na nízku úroveň dôkazov, jednou z liečebných alternatív je aj karmustín.⁷ V štúdii Gorneta a kol. (2000) viedlo k objektívnej liečebnej odpovedi u 7 % a 71 % stabilizácii nálezu. Použitie tohto chemoterapeutika viedlo k prežívaniu bez progresie 13 mesiacov.¹¹

Karmustín aktuálne predstavuje jednu z dostupných liečebných alternatív pri nádoroch centrálneho nervového systému na Slovensku. V súčasnosti platné NCCN odporúčania preferujú použitie derivátu nitrózourey v monoterapii v druhej línii, v prípade ependymómov predstavuje jednu z dostupných a efektívnych liečebných alternatív v paliatívnej liečbe. 

Použitá literatúra: 
1. Ostrom QT, Price M, Neff C, Cioffi G, Waite KA, Kruchko C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016—2020. Neuro-Oncology. 2023; 25(Supplement_4): iv1-iv99.
2. Gonzalez Castro LN, Wesseling P. The cIMPACT-NOW updates and their significance to current neuro-oncology practice. Neuro-Oncology Practice. 2021;8(1):4-10. 
3. Carmustine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online
4. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1011-8.
5. Brandes AA, Rigon A, Zampieri P, Scelzi E, Amistà P, Berti F, et al. Early chemotherapy and concurrent radio-chemotherapy in high grade glioma. Journal of Neuro-Oncology. 1996;30(3).
6. Weller, M., van den Bent, M., Preusser, M. et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol 18, 170–186 (2021).
7. Central Nervous System Cancers - Guidelines Detail
8. Brandes AA, Bartolotti M, Tosoni A, Franceschi E. Nitrosoureas in the Management of Malignant Gliomas. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2016;16(2).
9. Reithmeier T, Graf E, Piroth T, Trippel M, Pinsker MO, Nikkhah G. BCNU for recurrent glioblastoma multiforme: efficacy, toxicity and prognostic factors. BMC Cancer. 2010;10(1).
10. Cardona AF, Rojas L, Wills B, Ruiz-Patiño A, Abril L, Hakim F, et al. A comprehensive analysis of factors related to carmustine/bevacizumab response in recurrent glioblastoma. Clinical and Translational Oncology. 2019;21(10):1364-1373.
11. Gornet MK, Buckner JC, Marks RS, Scheithauer BW, Erickson BJ. Chemotherapy for advanced CNS ependymoma. Journal of Neurooncoly. 1999;45(1):61-7.

Dátum prípravy: november 2024 
Kód: 000706992/2024/11