Dôvody vzniku kastračne rezistentného mCRPC, mechanizmus účinku a miesto abiraterónu v manažmente.

MUDr. Barila Radovan, PhD., Nemocnica AGEL Košice - Šaca


Karcinóm prostaty predstavuje najčastejší zhubný nádor a je druhou najčastejšou príčinou úmrtia pre zhubné nádory v krajinách západnej civilizácie. Pokročilý karcinóm prostaty spočiatku reaguje na podávanie androgén-deprivačnej terapie (ADT), ale postupne sa mení na kastračne-rezistentné ochorenie. Pochopenie mechanizmov, v rámci ktorých dochádza u karcinómu prostaty (CAP) k tejto zmene, umožnilo využiť blokovanie extratestikulárnych androgénov a  ďalších zúčastnených signálnych dráh na použitie vhodných racionálnych terapeutických postupov.

Dnes máme k dispozícii nové preparáty typu ARTA, u pacientov predliečených aj nepredliečených chemoterapiou. Chemoterapia stále zohráva dôležitú úlohu v manažmente vybraných pacientov. V liečbe sa dnes uplatňujú aj rádioligandy a PARP inhibítory, najmä u pacientov s mutáciou génov BRCA 1,2. Chirurgická liečba a rádioterapia predstavuje u lokalizovaného karcinómu liečbu, ktorá sa podáva s kuratívnou intenciou. Po zlyhaní chirurgickej liečby má rádioterapia stále potenciál vyliečiť časť pacientov. Rovnako naopak, chirurgická liečba môže byť prospešná u časti pacientov po zlyhaní radiačnej liečby. Avšak ak ani jedna z týchto liečebných modalít nie je úspešná, žiadne ďalšie liečebné možnosti už kuratívnym potenciálom nedisponujú. 

Liečba metastatického ochorenia po vyčerpaní uvedených liečebných možností zvyčajne zahŕňa potlačenie tvorby androgénov. Androgénna deprivačná terapia (ADT) sa vykonáva chirurgicky alebo medikamentózne, alebo s využitím antiandrogénov, ale nie je už kuratívnou liečebnou metódou. Jej optimálne načasovanie je dnes predmetom rozsiahlych diskusií. 

Ku konverzii na kastračne rezistentný nádor (progresia ochorenia napriek kastračným hladinám testosterónu) dochádza skôr či neskôr napokon u všetkých takto chorých pacientov. V procese premeny karcinómu prostaty na kastračne rezistentný nádor sa môžu uplatňovať viaceré mechanizmy, pričom medzi najdôležitejšie patria: 
1. Nadmerná expresia androgénnych receptorov (AR) 
2. Poškodenie štruktúry alebo funkcie AR 
3. Intratumorózna produkcia androgénov nádorovými bunkami 
4. Aktivácia AR bez závislosti od ligandu za účasti rastových faktorov
5. Mechanizmy nezávislé od AR. 

Ukázalo sa, že gén pre AR a dysregulácia proteínov počas progresie je pri zmene na kastračne refraktérny karcinóm prostaty (CRPC) najdôležitejším momentom. Nadmerná expresia androgénnych receptorov vedie k ich aktivácii napriek nízkym hladinám cirkulujúcich androgénov.

Ďalším dôležitým faktorom je mutácia AR, ktorá znižuje receptorovú špecificitu a umožňuje ich aktiváciu, spôsobenú non-androgénnymi ligandami, endogénnymi steroidmi, ba dokonca antiandrogénmi. Okrem toho, nadmerná expresia enzýmov, zahrnutých v androgénnej syntéze steroidov, môže viesť u CRPC k zvýšeným hladinám intratumoróznych androgénov.

Inou možnosťou konverzie na CRPC je neuroendokrinná diferenciácia karcinómu, ku ktorej dochádza asi u 40 % prípadov najmä v pokročilej fáze ochorenia. Neuroendokrinné bunky totiž predstavujú terminálnu fázu diferenciácie androgén non-dependentných klonov. Okrem toho prítomnosť neuroendokrinných peptidov alteruje mikroprostredie a napomáha rastu kastračne rezistentných nádorových buniek.

Inou možnou príčinou progresie ku kastračne refraktérnemu karcinómu je génová alterácia. PTEN (fosfatáza tenzín homológ) tumor supresorový gén býva u karcinómu prostaty podobne ako u karcinómu obličky často mutovaný, čo býva spojené s chýbaním eliminačného efektu PI3-K (fosfatydil-inozitol 3 kinázy) s následnou nadprodukciou AKT. Bolo zistené, že pacienti s mutáciou PTEN u včasných štádií CAP majú vyššie Gleasonove skóre a zvýšené riziko vzniku metastáz. Medzi ďalšie možné príčiny vzniku CRPC patria strata imunitnej regulácie a nadmerná nádorová angiogenéza.

Karcinóm prostaty je zo všetkých zhubných nádorov najviac senzitívny na hormonálnu manipuláciu. Metaanalýza zahŕňajúca  5 000 pacientov z viacerých klinických štúdií zistila, že riziko úmrtia pre karcinóm prostaty v horizonte 10 rokov sa znižuje až o 1/3, ak sa androgénna blokáda začne bezprostredne po stanovení diagnózy namiesto začatia podávania v dobe progresie karcinómu prostaty. Táto blokáda sa však týka iba testikulárnych androgénov, ktoré tvoria asi 60 % prostatických androgénov.

Hoci sú dnes GnRH agonisti považované za štandard pri supresii testikulárnych androgénov, biochemické pozorovania dejov v prostatickom tkanive potvrdili, že k tvorbe androgénov dochádza aj v  samotnej prostate z dehydroepiandrosterónu (DHEA), teda prekurzoru, ktorý sa tvorí v oblasti zóny reticularis kôry nadobličiek. DHEA je konvertovaný rôznymi mechanizmami na aktívne androgény vo viacerých periférnych tkanivách vrátane prostaty.

Po kastrácii u mužov vo veku 69-80 rokov dochádza k zníženiu hladiny testosterónu o 97 %. Avšak celkové množstvo androgénov vrátane metabolitov (tzv. celkový androgénny pool), teda optimálna metóda zisťovania celkovej androgénnej aktivity v cirkulácii, je redukovaná iba o  60 %, teda 40 % ich je stále k dispozícii, aby stimulovali prostatické nádorové tkanivo k rastu a proliferácii. Tieto androgény, syntetizované v prostate, uplatňujú svoju aktivitu väzbou na androgénne receptory bez preniknutia väčšieho množstva do extracelulárneho prostredia a do periférnej cirkulácie. Aktívne androgény, syntetizované v periférnych tkanivách, sú metabolizované na neaktívne komponenty (hlavne glukuronidy) pred uvoľnením do cirkulácie, čím sa bráni stimulácii iných tkanív. Pritom hladiny testosterónu v metastatickom tkanive CAP u pacientov po bilaterálnej orchiektómii sú vyššie ako v primárnom CAP u mužov, ktorí orchiektómiu nepodstúpili.

Androgénna blokáda sa považuje už 70 rokov za účinnú prvú líniu liečby u metastatického karcinómu prostaty. Avšak berúc na zreteľ, že po kastrácii stále ostáva v prostate asi 40 % aktívnych androgénov, núka sa logicky myšlienka využiť terapeuticky ďalšiu blokádu za účelom zlepšenia liečebných výsledkov a predĺženia prežívania. V nijakej štúdii sa nepodarilo preukázať, že by chirurgická alebo chemická kastrácia samotná viedla k predĺženiu prežívania u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, pričom jej efekt je lepší u pacientov s minimálnym postihnutím. Kombinovaná androgénna blokáda (CAB) je pritom lepšia ako kastrácia samotná, pokiaľ ide o prežívanie bez choroby aj celkové prežívanie.

Konverzia CAP na CRPC u pacientov s metastatickým ochorením je častá a donedávna sa považovala za dôvod na ukončenie androgénnej blokády. V skutočnosti, ale nádorové bunky ostávajú senzitívne a sú schopné rastu aj pri veľmi nízkych hladinách androgénov, ktoré majú pôvod v nadobličkách.

To, že časť pacientov odpovedá na ďalšiu androgénnu blokádu je známe už viac ako 40 rokov. Zaujímavá je najmä skutočnosť, že pomerne veľká časť pacientov odpovedá na tzv „vynechanie androgénov" poklesom PSA o 90 % alebo viac asi u 47 % pacientov. Pre tento fakt  existujú dve možné vysvetlenia: 
1. Vznik hypersenzitivity androgénnych receptorov.  
2. Vnútrobunkové zmeny, ktoré zapríčinia, že antiandrogény začnú pôsobiť ako parciálny agonista pri zvýšených hladinách androgénnych receptorov.

Je známe, že intratumorózna syntéza hormónov, býva spojená s nadmernou expresiou niektorých enzýmov, vrátane CYP17, čo môže viesť ku kastračne refraktérnemu stavu. Attard s kolektívom autorov publikovali v roku 2005 prácu, kde pozorovali, že kontinuálna a špecifická inhibícia CYP17 alfa hydroxyláza / C17,20-lyáza), kľúčového enzýmu syntézy androgénov a estrogénov, môže navodiť u progredujúcich pacientov s CRPC sekundárnu odpoveď. Ketokonazol, nešpecifický CYP inhibítor, mierne inhibuje jeho aktivitu, a vo vysokých dávkach má nepochybne protinádorový účinok u týchto pacientov. Avšak vyššej miere jeho používania bráni signifikantná toxicita asi u 2/3 liečených pacientov a tento preparát sa v liečbe pacientov na Slovensku a v zahraničí v tejto indikácii uplatňuje málo.

Skutočnosť, že ku pokračovaniu aktivácie androgénových receptorov dochádza aj u CRPC, viedlo k vývoju nových preparátov, schopných inhibovať CYP17, blokovať extragonadálny zdroj tvorby androgénov a brániť vnútro nádorovej tvorbe androgénov a estrogénov. Dôležité  je, že syntéza glukokortidov zostáva zachovaná, čo vysvetľuje, že u pacientov nedochádza k vzniku nadobličkovej nedostatočnosti. Avšak blokáda CYP17 vedie k objaveniu sa vysokých hladín adrenokortikotropného hormónu (ACTH) a klinických symptómov, z toho vyplývajúcich. To je však možné ovplyvniť nízkymi dávkami glukokortikoidov. Abiraterón acetát je perorálny, selektívny, ireverzibilný inhibítor CYP17, vďaka čomu dochádza k inhibícii syntézy androgénov a estrogénov mechanizmom reverzibilnej inhibície CYP17.

V klinickej štúdii fázy I,II (COU-AA-001) u pacientov s CRPC bol podávaný abiraterón acetát raz denne v dávke 250-2 500 mg denne s cieľom zistiť jeho efektivitu a toxický profil. Priaznivý bezpečnostný profil bol pozorovaný vo všetkých dávkach. Najčastejšie prejavy toxicity boli pozorované v súvislosti s nadmernou mineralokortikoidnou aktivitou, a to hypertenzia, hypokalémia a opuchy predkolení. Tieto vedľajšie prejavy boli potláčané podávaním eplerenónu. Spironlaktón sa nepodával, keďže je známe, že môže aktivovať AR. U žiadneho pacienta sa nevyvinula nadobličková nedostatočnosť. Rovnako bola pozorovaná protinádorová efektivita spojená s poklesom PSA, zaznamenanými rádiografickými odpoveďami a ústupom symptómov choroby. V tejto štúdii sa u 66 % pacientov zistil pokles PSA viac ako 30 %, u 38 % bola pozorovaná parciálna odpoveď podľa RECIST kritérií. Podobné výsledky boli pozorované aj v klinickej štúdii COU-AA-002). 

Do ďalšieho klinického skúšania bola odporúčaná dávka 1 000 mg denne kontinuálne. U pacientov nepredliečených docetaxelom, pokles PSA bol pozorovaný u 60-80 % pacientov a pacienti zo štúdie COU-AA-001, predtým nepredliečení docetaxelom, ďalej dostávali uvedenú dávku. Pokles PSA viac ako 30, 50 a 90 % bol pozorovaný u 80, 70 a 26 % pacientov. Okrem toho rádiografická odpoveď, potvrdená nezávislou komisiou, bola pozorovaná u 37 % pacientov a taktiež sa potvrdili ďalšie dôkazy efektivity v zmysle poklesu počtu cirkulujúcich tumoróznych buniek (CTC) a normalizácie laktátdehydrogenázy (LDH). 

Boli realizované 2 klinické štúdie fázy II, kde sa zúčastnilo 47 a 54 pacientov, predtým liečených docetaxelom. V štúdii COU-AA-003 sa zistili pokles PSA o 30, 50 a 90 % u 68, 51 a 15 %, parciálna remisia podľa RECIST kritérií bola prítomná u 27 %. V štúdii COU-AA-004, kde časť pacientov bola okrem docetaxelu predliečená aj ketokonazolom, PSA pokles o viac ako 50 % bol u 36 % pacientov, 45 % u ketokonazolom nepredliečených a 26 % u ketokonazolom predliečených pacientov. Parciálna remisia sa zistila u 28 % chorých. Prevažná väčšina vedľajších prejavov bola stupňa 1,2, najčastejšie nauzea, zvracanie a únava. 

Tieto povzbudivé výsledky viedli k náboru a realizácii klinickej štúdie fázy III. Veľká multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia COU-AA-301 zahŕňala 1 195 pacientov, v minulosti predliečených docetaxelom, randomizovaných v pomere 2:1, ktorí boli liečení abiraterónom alebo placebom, v oboch skupinách v kombinácii s nízkou dávkou prednizónu (prednizolónu). Pacienti liečení aktívnou terapiou v kombinácii s prednizónom pri interim analýze dosiahli prežívanie vyššie o 3,9 mesiaca, čo bolo štatisticky jasne signifikantné. Podľa ďalších analýz bolo prežívanie 15,8 vs 11,2 mesiacov v prospech skupiny pacientov, liečenej abiraterónom. Aj sekundárne ciele dosiahli štatistickú signifikáciu, čas do progresie 10,2 vs 6,6 mesiacov, objektívna odpoveď podľa kritérií RECIST 14,0 vs 2,8 % a celkovo pokles PSA 38,0 vs 10,1 %. Vedľajšie prejavy boli mierne vyššie v skupine s abiraterónom (55 vs 43 %). Nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v miere kardiálnych komplikácií (13 vs 11 %). Kardiálne úmrtia boli pozorované v minimálnej mierne, bez rozdielu podľa skupiny liečených, 1,1 vs 1,3 %. Výsledky klinickej štúdie sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1.
Fáza III klinickej štúdie COU-AA-301

Použité skratky: CI, confidence interval; PSA, prostate-specific antigen; rPFS, progression-free survival podľa rádiografického dôkazu; TTP, time to tumor progression

Pri analýze údajov chorých, liečených abiraterónom sa ukazuje, že pacienti s vyšším hladinami androstendiónu a DHEA úvodne dosiahli lepšie výsledky, ako pacienti s nízkymi hladinami.
 
Okrem toho sa dnes abiraterón uplatňuje ako súčasť dvojkombinácie s niraparibom alebo olaparibom u pacientov s BRCA mutáciami u kastračne rezistentného ochorenia. Napriek viacerých pokrokom v liečbe mCRPC možno konštatovať, že abiraterón so svojim jedinečným mechanizmom účinku ostáva súčasťou liečebného armamentária.

Dátum prípravy: október 2024 
Kód: 000696052/2024/10