MALÍGNE LYMFÓMY A FERTILITA

MUDr. Natália Štecová, Klinika hematológie a onkohematológie, Univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice

Zvýšený výskyt zhubných lymfoproliferatívnych ochorení u ľudí v reprodukčnom veku si vyžaduje venovať väčšiu pozornosť otázkam fertility. Ročne je podľa www.lymphomacoalition.org v Európe novodiagnostikovaných približne 115 000 lymfómov z toho 15 % tvorí Hodgkinov lymfóm (HL) a 85 % Non Hodgkinský lymfóm (NHL), pričom podiel pacientov pod 34 rokov je asi 13 tisíc. Tak ako sa zlepšujú výsledky onkologickej liečby, stúpa počet dlhodobo prežívajúcich a vyliečených pacientov a zlepšujú sa aj možnosti na zachovanie plodnosti. To prispieva k lepšej psychickej pohode pacientov a  k zlepšeniu kvality ich života. Popri v súčastnosti už dostupných metódach na uchovanie a obnovu plodnosti je úlohou výskumných  štúdii poskytnúť, rozvíjať a  rozšíriť ďalšie vhodné metódy a postupy na zníženie nežiaducich účinkov onkologickej liečby na gonády a nastavenie bezpečnej a hlavne efektívnej liečby infertility.

Úvod

Terapia lymfómov zahŕňa  chemoterapiu,  rádioterapiu , v niektorých prípadoch chirurgický zákrok a transplantáciu kostnej drene alebo krvotvorných buniek. Chemo aj rádioterapia majú odlišné mutagénne účinky na mužské a ženské zárodočné bunky. Vplyv závisí od stupňa zrelosti v akom sa gonády nachádzajú v čase účinku použitého mutačného činidla. Infertilita je definovaná ako neschopnosť sexuálne aktívneho páru neužívajúceho antikoncepciu dospieť ku gravidite v priebehu jedného roka. Sekundárna infertilita po onkologickej liečbe môže byť prechodná, permanentná alebo oneskorená, s neskorým nástupom po ukončení liečby. Stres vyvolaný následkom stanovenej diagnózy tiež môže vyvolať infertilitu na úrovni hormonálnej distribúcie. Manažment a možnosti liečby neplodnosti sa preto značne líšia podľa pohlavia, veku, štádia ochorenia a typu liečby (1).

VPLYV LIEČBY LYMFÓMOV NA ŽENSKÚ PLODNOSŤ

Cytostatiká

Následky chemoterapie súvisia s vekom pacientky, konkrétnymi použitými chemoterapeutikami a podanou kumulatívnou dávkou. Cytostatiká pôsobia v rôznych fázach bunkového cyklu (2) s rôznym rizikom poškodenia ovárií (tabuľka 1).

Tabuľka 1  Miesto pôsobenia v bunkovom cykle (3)

 
Prerušujú vitálne bunkové procesy, zastavujú fyziologický proces proliferácie, pričom účinok niektorých môže byť aj nezávislý od bunkového cyklu. Výsledkom účinku je predčasné ovariálne zlyhanie (POF) vo veku pred 40 rokom života následkom niektorého stavu, ako je hypergonadotropný hypogonadizmus, nonperceptívne endometrium a hypoestrogenizmus. 
Ženy vo veku nad 38-40 rokov majú vyšší výskyt úplného zlyhania vaječníkov a trvalej neplodnosti v porovnaní s mladšími. Ovária mladších žien môžu tolerovať vyššie dávky bez výraznejších devastačných následkov (40 ročné len 5,2g cyklofosfamidu, pod 40 rokov - 9,5g, prepubertálne až do 50g cyklofosfamidu). Cytostatiká používané na liečbu lymfómov vykazujú rôzny stupeň nehematologickej toxicity, z ktorých predovšetkým cyklofosfamid je vysoko toxický pre bunky ovária (2).

Tabuľka 2 Predpokladané riziko gonadálnej dysfunkcie (4)

 
Častým následkom je ovariálna fibróza a deplécia folikulov a oocytov. Podľa Meirowa alkylačné látky (AA) sú spojené s najväčším rizikom indukcie ovariálneho zlyhania medzi všetkými chemoterapeutikami. Vplývajú aj na nedeliace sa bunky ovárií, spôsobujú kortikálnu fibrózu a poškodenie ciev ovariálneho systému. Busulfán, melfalán a prokarbazín sú tiež výrazne gonadotoxické. Cisplatina a jej analógy spôsobujú zlyhanie vaječníkov a poškodenie chromozómov. Vinka alkaloidy indukujú aneuploidiu a poškodené oocyty by mohli mať za následok malformáciu plodu. Antimetabolity typu metotrexát a cytarabin a ich mutagénne účinky na gonády nie sú doposiaľ dostatočne preskúmané. Antracyklínové antibiotiká doxorubicín a bleomycín sú mutagénne špecificky pre ženy. Etopozid indukuje pericentrické lézie a aneuploidiu v oocytoch. Čo sa týka najčastejšie používaných režimov, ABVD má priemerné riziko vzniku POF - menej ako u 10 % žien v reprodukčnom veku, BEACOPP u viac ako 50 %, HSCT - prípravný režim pred transplantáciou s celotelovým ožiarením až u 70 -100 %, CHOP u 5 %, hyper CVAD u 14 % žien (tabuľka 2).

Biologické látky

Ďalším typom terapie sú monoklonálne protilátky a rastové faktory. Vzhľadom na ich relatívne krátke používanie v klinickej praxi existuje len obmedzený počet publikácií týkajúcich sa potenciálnej gonadotoxicity týchto látok. Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky najčastejšie používaného rituximabu na reprodukčné orgány. 

Rádioterapia

Neoddeliteľným typom liečby lymfómov je rádioterapia (RAT). Gonadálne poškodenie závisí predovšetkým od kumulatívnej dávky, lokality ožarovaného poľa (celotelové ožiarenie, abdominálne, pelvické, spinálna RAT, CT radiácia pri vyšetreniach) a veku pacientky. 

Tabuľka 3. Vplyv dávky žiarenia na vznik ovariálneho zlyhania (2)

 
Ženy vo veku 40 a viac rokov v čase liečebného procesu majú menší počet zostávajúcich oocytov, čím sú vystavené väčšiemu riziku poškodenia a stačí dávka 5 - 6 Gy radiácie na oblasť panvy aby spôsobila trvalé ovariálne zlyhanie. Vystavovanie vaječníkov vysokým dávkam ožarovania môže mať za následok mutagénne, embryotoxické, embryoletálne a teratogénne účinky. Počas ožarovania by sa preto nemalo vykonávať oplodnenie in vitro a oplodnenie vajíčok a malo by sa zabrániť gravidite. Priame ožarovanie môže spôsobiť ireverzibilné zmeny v svalovom tkanive maternice, prietoku krvi a hormonálnej distribúcii endometria, ktorého následkom môže byť vznik non-perceptívneho endometria. Odporúča sa, ak je to možné, aby sa u mladých žien, ktoré ešte nemajú vlastných potomkov, pri RAT chránili gonády a aby sa radiačné pole obmedzilo, prípadne zvážiť chirurgické premiestnenie ovárií z oblasti žiarenia (oophoropexia) na bezpečné miesto.

Pacientky, ktoré podstúpili RAT, majú vyšší počet pôrodných komplikácií v porovnaní so všeobecnou populáciou: spontánne potraty v 38 % oproti 12 %, predčasný pôrod v 62 % oproti 6 % a dojčatá s nízkou pôrodnou hmotnosťou v 62 % vs. 6 %. Z výsledkov štúdií sa odporúča odložiť plánovanie tehotenstva o jeden rok po ukončení RAT (2).

OPATRENIA NA OCHRANU ŽENSKEJ FERTILITY

Pri diagnóze malignity sa musia do plánov na zachovanie fertility brať do úvahy priority jednotlivých pacientiek spolu s odporúčanou stratégiou liečby. Pacientky sa môžu rozhodnúť oddialiť liečbu, ak to daný stav dovoľuje, aby podstúpili aspoň jeden cyklus hormonálnej stimulácie, po ktorom nasleduje kryokonzervácia buď zrelých oocytov alebo embryí (5).

Kryokonzervácie dospelých oocytov

Odber a kryokonzervácia oocytov sa môže vykonávať po stimulácii gonadotropínom alebo bez nej po maturácii in vitro. Oocytárne bankovníctvo je problematickejšie ako konzervovanie spermií alebo embryí. Prvou prekážkou je vysoká citlivosť oocytov na chlad, čo spolu s účinkom kryokonzervačných činidiel môže zhoršiť už aj tak vysoký výskyt aneuploidie v ľudských oocytoch. Nevýhodou tohto spôsobu je, že pacientky nemajú často viac ako jednu možnosť zberu oocytov pred nástupom potenciálne sterilizačnej liečby. Úspešnosť metódy však závisí na celkovom počte zozbieraných vajíčok , menej ako 10 oocytov dáva veľmi nízke šance na úspešné oplodnenie a  graviditu. Celková živá pôrodnosť z kryokonzervovaného oocytu je asi 2 %, čo je oveľa menej ako u in vitro fertilizácie (IVF) s použitím čerstvých oocytov. Miera tehotnosti sa pohybuje okolo jednej tretiny až štvrtiny úspešnosti v  porovnaní s nezmrazenými oocytmi. Problémy s kryokonzerváciou zahŕňajú rôzne optimálne časy ekvilibrácie pre oocyt a jeho menšie kumulárne bunky. Oocyty môžu byť získané z nestimulovaných vaječníkov aj u detí, aj keď je zber nákladný a riskantný, môže sa často opakovať. Metóda je výhodná pre ženy a dievčatá, ktoré nemajú partnera, avšak použitie je vekovo limitované, v Európe väčšinou do 50 rokov veku a čas skladovania nie je obmedzený. Aj napriek tomu, že z tejto možnosti sa na celom svete narodilo približne 100 detí (2) sa kryokonzervácia zrelých oocytov v  súčasnej dobe stále považuje za experimentálnu (6). Môže sa vykonávať v príslušných centrách pre asistovanú reprodukciu (7). Najefektívnejší postup však stále potrebuje ďalší výskum a  následný pokrok v kryotechnológii. Prirodzený cyklus IVF bez použitia exogénnej hormonálnej stimulácie je tiež možnosťou voľby u pacientiek v partnerskom vzťahu, ktorým stav nedovoľuje užívanie vysokých dávok hormónov, aj keď úspešnosť tejto techniky je stále nízka (15).

Kryokonzervácia embrya

Je to osvedčená metóda nezávislá na funkcii gonád po liečbe. Ľudské embryo je veľmi odolné voči poškodeniu spôsobenému kryokonzerváciou. Miera prežitia embryí je v rozsahu 35 – 90 %, zatiaľ čo miera implantácie je medzi 8 % a 30 %. Ak je použitých viac embrií, kumulatívna pravdepodobnosť tehotenstva je 60 %, pravdepodobnosť živonarodenia dieťaťa klesá s vekom ženy. Tento prístup vyžaduje ovariálnu stimuláciu a oplodnenie in vitro za účasti mužského partnera (8) a môže spôsobiť ovariálny hyperstimulačný syndróm, resp. v malej miere nádory s estrogénovým receptormi. Malé percento ľudí, ktorí prežili rakovinu, sa ešte vrátilo na utilizáciu svojich embryí (5).

Hormonálna terapia

Viacero malých štúdií hodnotilo užitočnosť liečby analógom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH-a) na zachovanie ovariálnej funkcie počas cytotoxickej liečby. Bolo navrhnuté, aby sa ovariálny vývoj folikulov v  pokojovom stave potlačil supresiou gonadotropínov, čím sa navodí stav podobný prepubertálnym dievčatám, ktorých ovariálne funkcie sú menej náchylné na cytotoxickú chemoterapiu - vytvára pseudopubertálny hormonálny stav a redukovanú utero-ovariálnu perfúziu. Sporom však ostáva, či vaječník môže byť naozaj chránený počas liečby pomocou GnRH-a vytvorením dočasnej menopauzy. Blumenfeld a kol. v malých štúdiách preukázal, že agonisti GnRH sú dobre tolerované a môžu chrániť dlhodobú funkciu vaječníkov (2). Uviedol priaznivé účinky liečby GnRH na funkciu vaječníkov u 55 pacientiek s lymfómom, ktoré dostávali chemoterapiu. 

Druhou, aj keď stále experimentálnou stratégiou, napriek výskumným snahám, je supresia ovárií s analógmi hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRHa) počas chemoterapie. Použiteľnosť v praxi je otázkou budúcnosti, pretože zatiaľ je niektorými medzinárodnými smernicami týkajúcimi sa účinnosti tejto stratégie, ako aj pre chýbajúce suficientné údaje o plodnosti, tehotenstve a živonarodených deťoch považovaná za nedostatočnú (9). 

Malé pozorovacie štúdie naznačujú, že perorálne kontraceptívne lieky môžu pomôcť zachovať funkciu vaječníkov pri podávaní počas chemoterapie (10). Výsledky sú však kontroverzné a jedným z možných vysvetlení môže byť to, že perorálne kontraceptíva úplne neukončujú hormonálnu aktivitu gonád.

Transpozícia vaječníkov

Laterálna transpozícia vaječníkov (oophoropexia) na ich odstránenie z oblasti panvového žiarenia je možnosťou, ktorá zachováva funkciu vaječníkov u približne polovice žien liečených na HL. Ovária sa chirurgicky posunú cca 3 cm nad hranicu radiačného poľa, čo môže zredukovať ovariálnu dávku žiarenia o 5-10 %. Výkon sa môže realizovať laparoskopicky a nedochádza k oddialeniu RAT. Táto metóda môže zachovať ovariálnu funkciu u približne 85 % pacientiek pod 40 rokov s normálnou ovariálnou rezervou (11).  

VPLYV LIEČBY LYMFÓMOV NA MUŽSKÚ FERTILITU

Existuje niekoľko faktorov, ktoré môžu negatívne ovplyvniť mužskú fertilitu. Narušenie osi hypotalamus - hypofýza - gonády , poškodenie germinálneho epitelu a depresia hormónov súvisiaca s diagnózou nádorového ochorenia. Nedávne štúdie ukázali, že integrita DNA spermií sa mení už pred začatím liečby lymfómu. Iniciátorom indukcie mutagénnych účinkov sú systémové prejavy nádorov ako je horúčka, ktorá priamo ovplyvňuje parametre semena. Samotná malignita je spojená so zvýšeným katabolickým stavom, malnutríciou, zvýšením stresových hormónov a poklesom hladiny hypofyzárnych gonadotropínov, čo môže mať priamy vplyv na feritilitu. Mnohí muži s HL mali už pred liečbou azoospermiu (8 %) a iba 30 % pacientov malo normálny počet spermií, 70 % preukázalo abnormality spermií už pred nástupom liečby a po liečbe u niektorých došlo ku zlepšeniu spermiogramu. Zapojený je aj imunologický mechanizmus vznikom poruchy rovnováhy medzi subpopuláciami T lymfocytov, ktoré môžu byť príčinou dyspermie u pacientov s HL. U pacientov, ktorí podstúpili systémovú RAT a CHT bolo pozorované poškodenie DNA spermií po dobu 2 rokov po ukončení liečby. U mužov možno gonádovú toxicitu preukázať: testikulárnou biopsiou, analýzou sérových hormónov a analýzou semena (11). 

Chemoterapia

Spermatogenéza je mimoriadne citlivá na škodlivé účinky systémových terapií. Často sa vyvíja oligospermia alebo azoospermia. Pretože cytotoxická liečba sa zameriava na tkanivá s vysokou rastovou frakciou, spermatogenéza sa môže po liečbe ochorenia zhoršiť. Po chemoterapii sa u väčšiny mužov vyskytujú nízke hladiny spermií (oligospermia) alebo žiadne spermie (azoospermia). Okrem toho aj Leydigove bunky môžu byť suprimované CHT, čo vedie k nízkej hladine testosterónu. Tieto stavy môžu pretrvávať dlhý čas a môžu byť trvalé. Niektoré cytostatiká spôsobujú sterilitu s väčšou pravdepodobnosťou, zatiaľ čo u novších foriem chemoterapie býva oveľa nižšia dlhodobá toxicita. AA (dusíkatý yperit, cyklofosfamid, chlorambucil, busulfán, prokarbazín) sú hlavnými príčinami neskorej testikulárnej toxicity. AA spôsobujú depléciu zárodočného epitelu v semenníkoch a vedú k aplázii zárodočných buniek, čo má za následok ťažkú oligospermiu alebo azoospermiu v priebehu 90 až 120 dní po liečbe so zlou dlhodobou obnovou (2). Dlhodobú neplodnosť spôsobenú liečbou AA možno očakávať u viac ako 50 % pacientov pri kumulatívnej dávke cyklofosfamidu > 6 g/m² a prokarbazínu > 4 g/m².

Tabuľka 4. Hraničné kumulatívne dávky cytostatík s vysokým rizikom azoospermie (11)

Rádioterapia

RAT je toxická pre rozvoj spermií, dokonca aj pri nízkych dávkach.

Tabuľka 5. Neskoré nepriaznivé následky rádioterapie aplikovanej v liečbe lymfómov, podľa Oeffingera KC a Hudsonovej MM, 2004, Children´s Oncology Group, 2006 (12)

Dysfunkcia gonád	Dávka
Poškodenie semenníkov	RAT na testes > 6 Gy	Kombinácia s mechlóretamínom, prokarbazínom, cyklofosfamidom, ifosfamidom, melfalánom, chlorambucilom, nitrózoureou
Semenotvorné kanáliky	≥ 0,1 Gy	Dočasné prerušenie spermatogenézy
Trvanie azoospermie v závislosti od dávky žiarenia	≥ 0,6 Gy	9-18 mesiacov
	≥ 1 Gy	30 mesiacov
	2-3 Gy	5 rokov
	4-6 Gy	Permanentná azoospermia
	20 - 30 Gy	Trvalé poškodenie Leydigových buniek

Vysokodávkové ožarovanie panvovej oblasti môže trvalo poškodiť testikulárnu funkciu a prispieť k erektilnej dysfunkcii. Ionizujúce žiarenie má nepriaznivý vplyv na gonádovú funkciu u mužov všetkých vekových kategórií. Závažnosť poškodenia závisí od veku, dávky, ožarovaného poľa a rozvrhu frakcionácie. Dávky viac ako 4 - 6 Gy môžu spôsobiť trvalé poškodenie spermatogenézy (tabuľka 5). Najnižšie počty spermií sa demonštrujú 4-6 mesiacov po ukončení liečby. Návrat na úroveň pred liečbou nastáva v priebehu 10 - 24 mesiacov. TBI ako súčasť prípravného režimu pred transplantáciou spôsobuje trvalé zlyhanie gonád u približne 80 % mužov. Obnovenie spermatogenézy začína od prežívajúcich kmeňových buniek (spermatogónia typu A) a závisí od dávky žiarenia. Úplné zotavenie sa uskutočňuje v priebehu 9 - 18 mesiacov po ožiarení s 1 Gy alebo menej, 30 mesiacov po 2 - 3 Gy a 5 rokov alebo viac pre dávky 4 Gy a vyššie. Je potrebné vziať do úvahy, že muži, ktorí znovu získajú spermatogenézu po liečbe, majú nízky počet spermií, zníženú pohyblivosť a zvýšený výskyt chromozomálnych abnormalít. Po ožarovaní v blízkosti semenníkov sa odporúča antikoncepcia po dobu 1 - 3 rokov. Vek je dôležitým faktorom, ktorý prispieva k obnoveniu reprodukčnej funkcie. U starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť dlhodobej sterility.

Biologická a chirurgická liečba

Nie je veľa poznatkov o vplyve biologických protilátok napr. rituximabu alebo proteazómových inhibítorov. Štúdie na myšacích modeloch naznačujú, že proteazómové inhibítory môžu mať dlhodobý nepriaznivý efekt na koncentrácie spermií a funkciu Sertoliho buniek, čo sa prejaví v perzistentne zvýšených hladinách FSH. Preto sú potrebné ďalšie štúdie na ľudskej populácii. Naproti tomu chirurgický zákrok, akým je totálna obojstranná retroperiálna lymfadenektómia, prípadne iné rozsiahle panvové podráždenie, môže spôsobiť anejakuláciu v dôsledku retrográdneho toku semena do močového mechúra (13). 

Transplantácia hematopoetických buniek často spôsobuje nezvratné poškodenie semenníkov (38 % v našej populácii). Táto liečba zvyšuje riziko ireverzibilného poškodenia semenníkov a znižuje pravdepodobnosť obnovenia spermatogenézy, ale incidencia je horšia po režimoch s TBI (1 -2 %) ako pri BuCY (4 %) alebo Cy (26 %) (14).                     

OPATRENIA NA OCHRANU MUŽSKEJ FERTILITY

Udržiavanie plodnosti u mužských pacientov je v posledných troch desaťročiach čoraz úspešnejšie. Najvhodnejšia odporúčaná metóda závisí od veku a zdravotného stavu pacienta. 

Kryokonzervácia spermií

Najlepšou možnosťou pre zachovanie mužskej fertility je kryokonzervácia spermií pred liečbou. To je možné bez zjavnej schopnosti oplodnenia. Kryobanking spermií pred chemoterapiou, RAT a operáciou ovplyvňujúcou reprodukčný systém je široko dostupná možnosť, ktorá poskytuje dobré výsledky a poskytuje reálnu šancu na oplodnenie po liečbe, a preto by mala byť pacientom ponúknutá. Tradične sa odporúča odoberať minimálne tri vzorky semena s abstinenčným obdobím najmenej 48 hodín medzi vzorkami, ale v prípade potreby sa dajú zozbierať aj v kratšom čase. Spermie sa zhromažďujú masturbáciou, vibráciou penisu, elektroejakuláciou alebo zriedkavo odsávaním jemnou ihlou zo semenníkov. Pravdepodobnosť otcovstva za použitia rozmrazených spermií onkologických pacientov technikami umelého oplodnenia je 33 % - 56 %.

Kryokonzervácia spermií však nie je vždy realizovateľná predovšetkým u pacientov, ktorí potrebujú okamžitú chemoterapiu a v prípade, ak nie sú schopní poskytnúť spermie masturbáciou kvôli poškodeným nervovým dráham, pre poškodený sakrálny plexus a iné neurologické dysfunkcie súvisiace s hypogonadizmom, diabetom a pod. (5). 

Hormonálna liečba a iné možnosti

Keď je mužská infertilita výsledkom abnormálnej produkcie hormónov, použitie hormonálnej manipulácie môže viesť k návratu produkcie spermií. Pacienti s retrográdnou ejakuláciou pri chirurgickom alebo radiačnom poškodení hrdla močového mechúra a nervových pletencov alebo pacienti, ktorí užívajú antidepresíva môžu byť liečení sympatomimetikami (pseudoefedrín a alfa agonisti), alebo zberom moča a jeho následným spracovaním môže byť poskytnutý dostatočný počet spermií. V neúspešných prípadoch sa na dosiahnutie antegrádnej ejakulácie môže použiť elektroejakulácia (EEJ) (2). Keď onkologická liečba spôsobuje ireverzibilnú azoospermiu, môže sa ešte vykonať extrakcia tesných spermií (TESE), perkutánna mikrochirurgická epididymálna aspirácia spermií (MESA), alebo aspirácia spermií zo semenníka (TESA) (5).

Z ďalších opatrení je tienenie semenníkov pri ingvinálnej alebo pelvickej RAT, aj pri abdominopelvickom CT vyšetrení. Nezrelosť semenníkov a náboženské otázky tvoria niekedy prekážky v realizácii niektorej metódy ochrany fertility. 

Reálne možnosti zachovania fertility u mužov a žien

1. Kryokonzervácia spermií je najlepšou možnosťou pre zachovanie mužskej fertility ešte pred liečbou a poskytuje dobré výsledky a reálnu šancu na oplodnenie po liečbe.

2. Kryokonzervácia zrelého oocytu: je technika, keď sa ovariálnou stimuláciou získavajú oocyty, ktoré sa následne zmrazujú bez oplodnenia. Toto je jediná možnosť, ktorá je k dispozícii pre dospievajúce dievčatá a slobodné ženy. Celý proces vyžaduje odloženie liečby minimálne o 2 - 3 týždne. Miera tehotenstiev je pod 50 %. 

3. Kryokonzervácia embryí zahŕňa ovariálnu stimuláciu, odber oocytov, následnú in vitro fertilizáciu a kryokonzerváciu najživotaschopnejších embryí. Technika je vhodná u vydatých žien alebo žien, ktoré sú ochotné podstúpiť oplodnenie IVF spermiami darcu. Miera gravidity po prenose oocytov je viac ako 50 %.

Experimentálne možnosti zachovania fertility u mužov a žien

1. Testikulárna kryokonzervácia: procedúra zahŕňa chirurgické odobratie testikulárneho tkaniva, jeho zmrazovanie a opätovné implantovanie do ektopického miesta po ukončení terapie.

2. Kryokonzervácia ovariálneho tkaniva: v tomto postupe sa primordiálne folikuly, ktoré obsahujú malé menej diferencované oocyty, chirurgicky odoberajú a slúžia na kryopreparáciu. Na obnovenie plodnosti sa tkanivo rozmrazí a očkuje, aby sa umožnil rast folikulov a dozrievanie oocytov.

Kryokonzervácia testikulárneho aj ovariálneho tkaniva je spojená s teoretickým rizikom kontaminácie nádorovými kmeňovými bunkami a rizikom opätovného zanesenia ochorenia u pacienta, ktorý je v úplnej remisii. Pred odberom gonádového tkaniva sa odporúča PET-CT skenovanie , pretože má dobrú negatívnu prediktívnu hodnotu pre lymfómy. Po rozmrazení a pred opätovným použitím možno kryokonzervované tkanivo analyzovať na dôkaz ochorenia molekulárnymi technikami.

3. Zrenie in vitro: tento proces zahŕňa aspiráciu nezrelých oocytov a predpubertálneho testikulárneho tkaniva. Gaméty potom podstúpia in vitro zrenie na ďalšie uchovávanie alebo použitie.

4. Gonadálna ochrana prostredníctvom hormonálnej supresie: procedúra zahŕňa hormonálnu supresiu s použitím agonistu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) na vyvolanie blokády v gametogenéze. Blok sa obráti neskôr s použitím hormónov a obnoví sa fertilita. Zvieracie modely boli úspešné, ale nemohli byť replikované u ľudí. Cochraneova metaanalýza preukázala svoju účinnosť pri ochrane vaječníkov, hoci štúdia nemohla preukázať štatistický rozdiel v miere tehotenstva. Nevýhodou tejto techniky je potreba začať 10 dní pred liečbou a obávať sa, že môže interferovať s účinnosťou chemoterapie.

Záver

Narušenie reprodukčných funkcií je závažný neskorý efekt liečby lymfómov, najmä u pacientov v mladšom veku. Pokusy zachovať alebo obnoviť plodnosť u žien, ktoré dostávali chemoterapiu, sú menej úspešné ako analogické opatrenia u mužov. U pacientov s partnermi je kryokonzervácia embryí účinná a dostupná vo väčšine centier pre asistovanú reprodukciu. V súčasnosti neexistuje epidemiologický dôkaz, že existuje zvýšené percento malformácií u detí narodených po tom, ako ich rodičia podstúpili liečbu nádorového ochorenia. Chemoterapia počas prvého trimestra naznačuje potrebu ukončenia gravidity, aj keď v niekoľkých prípadov nezvyšuje riziko malformácie plodu, skôr vedie k predčasnému pôrodu, spontánnemu potratu a mierne zvyšuje riziko prenatálnych komplikácií (15). Ženy, ktoré nevyžadujú urgentnú liečbu a majú určitú časovú rezervu, môžu podstúpiť cyklus oplodnenia in vitro pred liečbou a kryokonzerváciu embryí, aj keď šanca na úspešné tehotenstvo je v dôsledku možnosti vzniku non-perceptívneho endometria stále obmedzená (16). V závislosti od veku pacientov, dávky RAT a CHT by sa mali pokúsiť o splodenie potomka po niekoľkých rokoch, ale nie menej ako 6 - 12 mesiacov po liečbe, nakoľko percento uspieť v dôsledku možného toxického účinku liečby na rastúce oocyty je veľmi nízke. V priemere sa odporúča odloženie gravidity o 2 - 3 roky po onkologickej liečbe, aby obdobie spojené s najväčším rizikom recidívy uplynulo pred tehotenstvom.

Komplexnosť liečby lymfómu musí v súčasnej dobe zahŕňať aj opatrenia na zachovanie fertility u mužov a žien v reprodukčnom veku a vyžaduje si interdisciplinárny prístup a dobrú komunikáciu s pacientom a jeho rodinou.

Literatúra
1. Pivetta E, Maule MM, Pisani P, Zugna D, Haupt R, Jankovic M, et al. Marriage and parenthood among childhood cancer survivors: a report from the Italian AIEOP Off-Therapy Registry. Haematologica. 2011;96(5):744–51.
2. Everaus H. Sterility, Infertility, and Teratogenicity. In: Olver I. (eds) The MASCC Textbook of Cancer Supportive Care and Survivorship. Springer, Cham. Published online 26 September 2018.
3. DeVita VT, Hellmann S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
4. Kawai K, Nishiyama H. Preservation of fertility of adult male cancer patients treated with chemotherapy. International Journal of Clinical Oncology (2019) 24:34–40.
5. Karunakaran P., Malhotra P. et.al. Fertility Management for the Hemato-Oncologist. Indian Society of Hematology and Blood Transfusion 2018. Published online: Jan-Mar 2018) 34(1):13–18.
6. Radhakrishnan V,  Kapoor Get al. Management of Hodgkins Lymphoma: ICMR Consensus Document. Indian J Pediatr (May 2017) 84(5):371–381. Published online: 30 March 2017.
7. Lee SJ, Schover LR, Patridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LH, Oktay K. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol. 2006;24:2917–31.
8. Patel B, Rossi B. Preserving fertility in young patients with lymphoma: an overview. Published 18 December 2014 Volume 2015:5 Pages 1—15.
9. Maltaris T, Sulfert R, Fishl F, Schaffrath M, Pollow K, Koelbe H, Dittrich R. The effect of cancer treat-ment on female fertility and strategies for preserv-ing fertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;30:148–55.
10. Behringer RR, Eakin GS, Renfree MB. Mammalian diversity: gametes, embryos and reproduction. Reprod Fertil Dev. 2006;18(1–2):99–107.
11. Sabanegh Jr, Edmund S. 2016. Cancer and fertility. Springer Iinternational Punlishing Switzerland 2016. ISBN 978-3-319-27711-0.
12. Children´s Oncology Group. Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent and young adult cancer. Guidline: Version 5.0. Monrovia, CA: Childrens oncology group, October 2018. Available on-line: <www.survivorshipguidelines.org>.
13. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH. Fertility preserva-tion for patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013;31:2500–10.
14. Dar S, Orvieto R, Levron J, Haas J, Gat I, Raviv G. IVF outcome in azoospermic cancer survivors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;220:84–7.
15. Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Essential elements of informed consent for elective oocyte cryopreservation: a practice committee opinion. Fertil Steril. 2007;88:1495–6.
16. Bajpai J, Majumdar A, et al. Practical consensus recommendations on fertility preservation in patients with breast cancer. South Asian J Cancer 2018;7:110-4.

Dátum prípravy: november 2024 
Kód: 000706258/2024/11