Novinky v liečbe nádorov pľúc v séniu

MUDr. Zuzana Tomčová, Onkologická klinika, Fakultná nemocnica Nitra 

Úvod

Karcinóm pľúc je ochorením starších pacientov a je vedúcou príčinou úmrtí spôsobených malignitou, najmä v USA a Európe. Podľa databázy SEER v Amerike (2015-2019) bol medián veku v čase diagnózy 71 rokov a vrchol incidencie je medzi 65 a 74 rokov (2). Viac než 70% pacientov má 65 rokov a viac ako 36,3% prípadov je diagnostikovaných v  75 rokoch, 47% pacientov je vo veku ≥ 70 rokov a 14% vo veku 80 a viac (3). Zároveň pacienti v séniu sú zraniteľnejší so zníženou funkčnou rezervou orgánov, sú zaťažení polyfarmáciou alebo komorbiditami, čo vedie k vylúčeniu v účasti prospektívnych klinických štúdiách. Zároveň chronologický vek by nemal byť zamieňaný s biologickým vekom. 

Posledných desať rokov sme svedkami progresívneho rozvoja v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) či už v oblasti targetovej liečby alebo imunoterapie. Problémom však zostáva fakt, že pre danú populáciu sú limitované odporúčania, nakoľko dáta z klinických štúdií sú poddimenzované. Na druhej strane musíme rozlišovať medzi chronologickým vekom a vekom biologickým, zohľadniť expektáciu života, vulnerabilitu a fragilitu pacienta, komorbidity a komedikáciu. V danom článku sa budem snažiť zamerať na danú populáciu, efektívnosť a toxicitu liečby v ére personalizovanej liečby NSCLC. 

Imunoterapia

Imunoterapia predstavuje zásadnú zmenu v liečbe nielen NSCLC, ale aj malobunkového karcinómu pľúc. Donedávna mala zaetablovanú pozíciu u metastatického ochorenia, ako aj konsolidačnej liečby po chemorádioterapii pri lokálne pokročilom inoperabilnom štádiu IIIB. V poslednom čase rezonujú štúdie zamerané na neoadjuvantnú a adjuvantnú imunoterapiu NSCLC, zároveň zostáva otázkou účinnosť a bezpečnosť u geriatrickej populácie. Taktiež je známe, že daná kohorta pacientov je zastúpená minimálne v klinických štúdiách napriek vysokej prevalencii NSCLC nad 65 rokov. Mnohé metaanalýzy zamerané na účinnosť imunoterapie u pacientov nad 75 rokov priniesli nižšiu efektivitu v porovnaní s mladšími pacientami, čo sa pripisuje imunosenescencii, fenoménu, ktorý je spôsobený redukovanou aktivitou imunitného systému v staršom veku (4). Vzhľadom na fyzický stav starších pacientov, nárast nežiaducich účinkov po operáciách a chemorádioterapii a negatívne vnímanie pacientov a ich rodín, že onkologická liečba ovplyvní kvalitu života (4), spôsobuje, že sa niektorí pacienti aktívne neliečia.

Adjuvantná imunoterapia

V adjuvantnom postavení NSCLC majú aktuálne dáta z klinických štúdií fázy III atezolizumab a pembrolizumab. Prvou významnou registračnou štúdiou v adjuvantnej liečbe je štúdia fázy III IMpower010 (5). Pacienti s kompletne resekovaným štádiom IB (≥4 cm) - IIIA NSCLC po chirurgickej liečbe a 1-4 cykloch adjuvantnej chemoterapie boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie atezolizumabu voči najlepšej podpornej liečbe (BSC). Atezolizumab sa podával každé tri týždne v dávke 1 200 mg intravenózne, celkovo 16 cyklov. Primárnym cieľom štúdie bolo DFS v preddefinovaných skupinách pacientov podľa expresie PD-L1. Najväčší benefit sa pozoroval v skupine pacientov s PD-L1 expresiou 50 a viac percent . V danej skupine pacientov nebol dosiahnutý medián DFS pre atezolizumab v porovnaní s 37,2 mesiaca voči BSC, HR 0,43 (CI 0,26-0,71). Nebolo pozorované žiadne zlepšenie OS v prospech atezolizumabu v porovnaní s BSC v populáciách ITT alebo štádiach II-IIIA a žiadny prínos pre OS sa nepozoroval pri atezolizumabe v populácii v štádiach II-IIIA PD-L1 TC < 1 %. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali OS v populácii ITT štádia IB-IIIA a bezpečnosť u randomizovaných liečených pacientov. Prvá predbežná analýza OS s úmrtiami u 25 % pacientov zaradených do štúdie IMpower010 ukázala zlepšenie OS v prospech atezolizumabu oproti najlepšej podpornej starostlivosti (BSC) v štádiu II-IIIA resekovaného (NSCLC). Prínos OS s atezolizumabom oproti BSC bol najsilnejší v populácii štádia II-IIIA PD-L1 TC ≥50 %. Medián veku v celkovej populácii bol 62 rokov, pacienti <65 rokov tvorili 64% v atezolizumabovom ramene a 60% v placebovom ramene, ≥65 rokov bolo 36% v atezolizumabovom ramene vs. 40% v placebovom ramene . Medzi pacientami v štádiu II-IIIA PD-L1 pozitívnym NSCLC, DFS (prežívanie bez choroby) favorizovalo atezolizumab v oboch vekových skupinách: HR 0.67 (0.46-0.96) pod 65 rokov a HR 0,76 (0,41-1.01) 45 (39.1) ≥65 rokov. Výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s atezolizumabom zostal nezmenený od predchádzajúcej analýzy, pričom 3/4 stupeň sa pozoroval u 10,7 % a 5. stupeň u 0,8 % pacientov.

Prebieha niekoľko ďalších klinických štúdií fázy III adjuvantných inhibítorov PD1/PD-L1 v resekabilnom štádiu IB-IIIA NSCLC, vrátane skúmania PEARLS/KEYNOTE-091 pembrolizumabu oproti placebu (6), durvalumabu oproti placebu (štúdia BR-31), nivolumabu (štúdia ANVIL) a ALCHEMISTA - chemoterapie pembrolizumab plus platinový dublet oproti pembrolizumabu po chemoterapii oproti pozorovaniu po chemoterapii. Na rozdiel od IMpower010 je adjuvantná chemoterapia pred ICI povolená, ale nie je povinná v prvých troch štúdiách. Zaujímavosťou bolo v štúdii KEYNOTE-091, že pembrolizumab nepreukázal benefit v DFS u PD-L1 TPS ≥ 50%. Približne 14 % pacientov však nedostávalo chemoterapiu a zdá sa, že absentovanie chemoterapie nezvýšilo účinnosť pembrolizumabu, čo môže naznačovať, že chemoterapia v tomto prostredí by mohla zohrávať úlohu pri prínose k prežitiu. Akokoľvek, v ITT populácii, nezávisle od PD-L1 expresie, DFS HR bolo 0,73 (95% CI 0,56-0,96) pre pacientov pod 65 rokov a 0,84 (95% CI 0,66-1,07) pre ≥65 rokov. Avšak žiadne dáta účinnosti alebo toxicity nie sú hodnotené v závislosti od veku (7,8,9).

Imunoterapia u lokálne pokročilého NSCLC 

Konkomitantná chemorádioterapia (cCRT) predstavuje zlatý štandard pre liečbu neresekabilného lokálne pokročilého NSCLC u pacientov s dobrým výkonnostným stavom. Taktiež má lepšie výsledky než sekvenčná chemorádioterapia (sCRT) (10). Benefit cCRT bol potvrdený aj u pacientov starších než 70 rokov (10) .
PACIFIC, klinická štúdia fázy III, ktorá porovnávala durvalumab ako konsolidačnú liečbu voči placebu u pacientov s klinickým štádiom III, lokálne pokročilým, neresekovateľným NSCLC, ktorí neprogredovali po konkomitantnej chemorádioterapii na báze platiny (11). V danej štúdii durvalumab potvrdil predĺženie celkového prežívania a času do progresie (11,12). Posledná exploratívna analýza bola publikovaná po 5 rokoch, kde mPFS bol 16,9 vs. 5,6 mesiaca (HR 0,55, 95% CI 0,45-0,68) s odhadovaným 5-ročným PFS 33,1% vs. 19%, mOS bol 47,5 mesiaca vs.29,1 mesiaca s 28% redukciou rizika smrti a odhadovaný 5-ročný pomer OS bol 42,9% vs. 33%. Benefit v prežívaní bol bez ohľadu na vek (13).
Meta-analýza real-world data (RWD) zahŕňala 13 štúdií s 1885 pacientov. V 9 štúdiách (69%) bol medián veku nad 65 rokov a zároveň bola veľká proporcia pacientov s PS ECOG ≥2. Poolovaná 12 mesačná analýza - OS bolo 90% a 12 mesačné PFS 62%, čo bolo o niečo vyššie ako v PACIFIC štúdii. Štúdie s vyšším vekom ako 65 rokov zaznamenali vyšší výskyt pneumonitídy než u pacientov pod 65 rokov (44% vs. 15%) (14,15). 

Neoadjuvantná imunoterapia 

V neoadjuvantnom sete bola skúmaná účinnosť a bezpečnosť imunoterapie samotnej (PD-1/PD-L1inhibítory), pričom potvrdila výsledky v dosiahnutí hlavnej patologickej odpovede (MPR) s dosiahnutím 45% a kompletnej  patologickej odpovede (pCR) približne 7-15% s manažovateľným profilom toxicity. Pridanie chemoterapie k imunoterapii prinieslo ešte lepšie výsledky v MPR a pCR (16,17). 

Klinická štúdia fázy IIICheck-Mate 816 etablovala nivolumab  s chemoterapiou na báze platiny (3 cykly) u pacientov s resekovateľným NSCLC, štádia IB (≥4cm)-IIIA (AJCC 7-edícia) bez prítomnej EGFR mutácie alebo ALK translokácie. Kombinácia sa porovnávala voči samotnej chemoterapii. Následne do 6 týždňov od posledného podania liečby absolvovali radikálny chirurgický zákrok.  Následná adjuvantná chemoterapia a /alebo rádioterapia nebola mandatórna. Ko-primárne koncové ciele boli prežívanie bez udalosti (EFS) a pCR. Po minimálnom sledovaní 21 mesiacov bolo EFS 31,6 mesiacov v prospech nivolumabu s chemoterapiou vs. 20,8 mesiacov pre samotnú chemoterapiu. Percento pCR bolo 24% vs. 2,2% pre samotnú chemoterapiu. Kombinovaná liečba bola tolerovaná dobre. Incidencia irAE bola nízka, najmä G1 a G2. U pacientov pod 65 rokov nebol dosiahnutý medián EFS (31.6–NR)  s HR 0.57 (0.35–0.93) , u pacientov ≥65 rokov bol EFS 30.2 mesiacov (23.4–NR)s HR  0.70 (0.45–1.08) (18). AEGEAN je štúdia fázy III, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, skúmajúca benefit durvalumabu s chemoterapiou s následným pokračovaním durvalumabu v adjuvantnom sete po resekcii NSCLC II-III štádia,  do ktorej boli zahrnutí aj starší pacienti s ECOG 0-1.  Samotná imunoterapia potvrdila vyššie percento pCR oproti placebu,  prináša nižšie percentá pCR (17.2% vs. 4.3% ), avšak daná štúdia potvrdila benefit perioperačného durvalumabu s  neoadjuvantnou chemoterapiouu  pacientov s resekovateľným NSCLC s významne vyšším prežitím bez príhody a patologickou úplnou odpoveďou ako samotná neoadjuvantná chemoterapia (19). 

Prvá línia imunoterapie u NSCLC 

Prospektívne štúdie so zameraním imunoterapie u starších pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC sú limitované. V prvej línii potvrdili benefit v prežívaní u pacientov nad 65 rokov pembrolizumab, atezolizumab a cemiplimab v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny. Poolovaná analýza štúdií KEYNOTE-010, KEYNOTE-024 a KEYNOTE-042 skúmala bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu u staršej populácie (nad 75 rokov) v porovnaní s chemoterapiou (20). Všetci pacienti boli ECOG 0-1, bez symptomatických mozgových metastáz alebo leptomeningeálneho postihnutia. Pembrolizumab zlepšil prežívanie, nezávisle od veku a PD-L1 TPS a HR 0.97 (95%,CI,0.58-1.62) medzi pacientami s vekom 75-84 rokov (21). Daný prínos bol najmä v populácii s TPS ≥ 50% v prvej línii. Toxicita G3-4 irAE bola u  starších pacientov 9,4% v porovnaní s 6,8% u mladších pacientov (22). 
Atezolizumab potvrdil lepšiu účinnosť u populácie s PD-L1 ≥1% na TC alebo IC v celkovej populácii a u pacientov starších než 65-74 rokov (HR 0,63) s redukciou rizika smrti u pacientov starších než 74 rokov o 21%. Akokoľvek, update analýza celkového prežívania potvrdila benefit u pacientov s 65-74 rokov, avšak u pacientov nad 75 rokov už nie (HR 1,03, 95% CI 0,31-3,48) (23).
Štúdia IPSOS je prvou štúdiou fázy III dizajnovaná na porovnanie prvolíniovej imunoterapie (atezolizumab) voči monoterapii chemoterapiou u fragilnej populácie, pacientov nevhodných na režim na báze platiny pre zlý  PS (ECOG ≥ 2) alebo vyšší vek (≥ 70 rokov) (24). Benefit v prežívaní v prospech atezolizumabu bol pozorovaný u pacientov pod 70 rokov (HR 0,75,95% CI 0,49-0,94) a v skupine 71-79 rokov (HR 0,68,95% CI 0,49-0,94), avšak nie u pacientov nad 80 rokov (HR 0,97,95% CI 0,66-1,44). IPSOS je prvá randomizovaná štúdia, ktorá preukázala zlepšenie OS atezolizumabom v nepriaznivej prognostickej skupiny pacientov. Nezávisle od histológie, PD-L1 stavu a ECOG bez nových nežiaducich účinkov pri zachovanej kvalite života (24).
V prípade kombinovanej liečby, pridanie pembrolizumabu k chemoterapii potvrdilo benefit v prežívaní bez závislosti od veku (KEYNOTE-189 a KEYNOTE-407) (25).
Cemiplimab v kombinácii s chemoterapiou preukázal menej prídavný benefit v prežívaní u starších pacientov v porovnaní s mladšími pacientami (26).

Imunoterapia v druhej a ďalšej línii liečby

V druholíniovom sete máme dáta s nivolumabom, pembrolizumabom a atezolizumabom. Od 1.12.2023 je kategorizovaný atezolizumab pre druhú a vyššiu líniu lokálne pokročilého a metastatického NSCLC. Registračnou štúdiou pre atezolizumab bola štúdia fázy III OAK. Atezolizumab potvrdil benefit v prežívaní v porovnaní s docetaxelom nezávisle od PD-L1 v ITT populácii aj u pacientov ≥ 65 rokov . Dlhoroční responderi vo veku ≥ 65 rokov (viac ako 4 roky) mali 7% zastúpenie v štúdii POPLAR a 6% v štúdii OAK v porovnaní s docetaxelom 4% pre obe štúdie. Podobné zastúpenie vo všetkých liečebných ramenách štúdií POPLAR a OAK (27,28). Neboli pozorované žiadne nové nežiaduce účinky v danej vekovej populácii. 
Nivolumab taktiež potvrdil benefit v druhej línii liečby v porovnaní s docetaxelom, avšak bez prínosu v populácii ≥ 75 rokov so skvamóznou histológiou, menej evidentné to bolo u neskvamóznej histológie. Akokoľvek, aj keď poolovaná analýza štúdií CheckMate057 a CheckMate017 potvrdila benefit v prežívaní u pacientov po 5 rokoch nad 65 rokov (HR 0,71), tento benefit sa už nepozoroval u ľudí vo veku 75 a viac rokov (HR 1.19) (29).
Pembrolizumab u pacientov s TPS≥1% taktiež potvrdil benefit v prežívaní voči docetaxelu u pacientov ≥ 65 rokov (HR 0,80,95% CI 0,60-1,01). 

Prvá línia imunoterapia + chemoterapia

Pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou  potvrdil predĺžené prežívanie v dvoch štúdiách fázy 3. V klinickej štúdii KEYNOTE-189 boli zaradení pacienti s neskvamóznou histológiou NSCLC bez aktivačných mutácii EGFR a ALK, ktorí dostali 4 cykly chemoterapie na báze platiny s pemetrexedom v kombinácii s pembrolizumabom (celkovo 35 cyklov). Komparátorom bola štandartná chemoterapia s udržiavacou liečbou pemetrexedom. V štúdii KEYNOTE-407 boli zaradení pacienti so skvamóznou histológiou liečení karboplatinou v kombinácii s nabpakliotaxelom/paklitaxelom v kombinácii s pembrolizumabom. Obe štúdie potvrdili benefit v OS a PFS nezávisle od veku, avšak neboli reportované dáta o bezpečnosti u populácie nad 65 rokov (30,31).
EMPOWER-Lung 3 je klinická štúdia, ktorá potvrdila benefit cemiplimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny bez ohľadu PD-L1 expresie alebo histológie. Taktiež bol pozorovaný benefit v prežívaní, avšak o niečo menej výrazný u pacientov ≥65 rokov, OS HR 0.88 vs. 0,57 u pacientov pod 65 rokov (32).
V štúdii IMpower131 pridanie atezolizumabu ku karboplatine v kombinácii s nabpaklitaxelom  predĺžilo PFS (primárny cieľ) u pacientov so skvamóznym NSCLC, ale nie OS. Atezolizumab v kombinácii s karboplatinou, paklitaxelom a bevacizumabom bol skúmaný v štúdii IMpower 150 fázy, avšak v danej štúdii starší pacienti boli poddimenzovaní, pacienti vo veku 65-74 boli 37,2% a vo veku 75-84 rokov tvorilo iba 8,2% a nad 85 rokov iba 0,8%. Taktiež daná štúdia potvrdila pokles benefitu v OS v korelácii s vekom: HR 0.72 (95%,CI,0.54-0.97) medzi pacientami vo veku 65-74 rokov a HR 0.97 (95%,CI,0.58-1.62) vo veku 75-84 rokov (33,34).

Kombinovaná imunoterapia (PD-1-PD-L1 os + CTLA4)

Ďalšou liečebnou stratégiou je duálna blokáda zameraná na PD-1-PD-L1 os a cytotoxický T lymfocytový proteín 4 (CTLA-4).  K dispozícii máme dáta z dvoch rozličných štúdií CheckMate 227 a CheckMate 9LA s pozitívnym prínosom v prvej línii liečby NSCLC. V klinickej štúdii CheckMate 227, kombinácia nivolumabus ipilimumabom vyústila do predĺženého celkového prežívania v porovnaní so samotnou chemoterapiou a nivolumabom. 
Štúdia potvrdila benefit v prežívaní u pacientov s PD-L1 expresiou s ≥1% liečených s nivolumabom plus ipilimumabom (N+I) s mediánom OS 17.1 mesiaca v porovnaní 14.9 mesiaca pre chemoterapiu a 2-ročné OS bolo 40% vs. 32.8% (HR 0.79,97.72% CI 0.65-0.96; p=0.007). Poolovaná analýza 1255 pacientov, kde medián veku bol 65 rokov, z toho pacienti vo veku 75 a viac boli zastúpení v 14%. Pacienti 75 a viac roční, ktorí museli ukončiť liečbu pre TRAEs mali taktiež benefit v OS podobný ako v celkovej populácii. Incidencia nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou (TRAE) G3 a G4 sa vyskytla u častejšie u starších pacientov v porovnaní s mladšími (44% vs. 34%). Pacientom vo veku 75 rokov a viac, ktorí mali ukončenú liečbu pre nežiaduce účinky,  nivolumab s ipilimumabom priniesol rovnako benefit v prežívaní v porovnaní s celkovou populáciou (34).
Ďalšou štúdiou fázy III bola CheckMate 9LA, ktorá potvrdila hypotézu, že pridanie limitovaného počtu cyklov chemoterapie (dva cykly) k nivolumabu s ipilimumabom, by mohla zvýšiť kontrolu ochorenia dosiahnutím dlhotrvácneho celkového prežívania pozorované v iných štúdiách s danou kombináciou. V danej štúdii bolo randomizovaných 790 pacientov bez riadiacej mutácie do dvoch ramien, pričom v prvom ramene bola kombinácia nivolumab plus ipilimumab s dvoma cyklami chemoterapie, kontrolným ramenom boli pacienti, ktorí dostali štyri cykly chemoterapie. Participanti neboli selektovaní podľa PD-L1 expresie, stratifikovaní boli podľa PD-L1 expresie, pohlavia a histológie, pričom 30% malo skvamóznu histológiu a 40% bolo PD-L1 negatívnych. Po ročnom follow-upe sa štatisticky signifikantne potvrdila superiorita v prežívaní kombinácie nivolumabu s ipilimumabom s pridaním dvoch cyklov chemoterapie v prvej línii liečby u neselektovaných pacientov s pokročilým NSCLC s PD-L1 expresiou. Nivolumab/ipilimumab s chemoterapiou mal medián celkového prežívania 14.1 mesiaca vs. 10.7 mesiaca pre samotnú chemoterapiu, po prídavnom sledovaní 4 mesiacov bol mOS 15.6 mesiaca vs. 10.9 mesiaca, jednoročné OS 63% vs. 47%. Benefit v prežívaní sa pozoroval nezávisle od PD-L1 expresie a bol podobný v oboch skupinách. V danej štúdii pacienti nad 75 rokov nemali benefit v prežívaní na rozdiel od mladších pacientov (35,36).

Targetová liečba u starších pacientov s NSCLC

V posledných rokoch zaznamenávame dramatický posun v liečbe NSCLC vďaka molekulovo-genetickej analýze nádorového tkaniva a objaveniu genomických alterácií, ktoré následne vedú k cielenej  liečbe. Doteraz sme mali k dispozícii tyrozínkinázové inhibítory pre EGFR (epidermal growth factor receptor), ALK a ROS1 prestavbe, aktuálne vieme zacieliť aj na BRAF, MET, RET, HER2, KRASG12C, NTRK alebo NRG1. Problémom zostáva fakt, že tak ako aj v iných štúdiách, tak aj pri daných preparátoch boli poddimenzovaní starší pacienti v porovnaní s mladšími (37).

EGFR alterácie

EGFR aktivačné mutácie sú zastúpené asi v 10-15% kaukazskej populácii. Štúdia, ktorá skúmala 80 ročných pacientov zistila podobné zastúpenie ako u mladších pacientov s NSCLC s EGFR mutáciou (38). Doteraz sme mali k dispozícii v liečbe EGFR mutovaného NSCLC erlotinib, gefitinib ako prvogeneračné, afatinib a dakotinib (u nás nedostupný) ako druhogeneračné. Predchádzajúce prospektívne a retropektívne štúdie potvrdili účinnosť a bezpečnosť u starších pacientov prvo a druhogeneračných EGFR-TKI v prvej línii EGFR mutovaného NSCLC s manažovateľnou toxicitou (39,40,41,42). Osimertinib ako zástupca tretej generácie potvrdil účinnosť u T790 mutovaného NSCLC a taktiež v prvej línii  NSCLC u  pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR a oproti predchádzajúcim preparátom najmä účinnosť v CNS (43). Poslednou indikáciou osimertinibu  je adjuvantná liečba po kompletnej resekcii nádoru NSCLC štádia IB-IIIA, ktorých nádory vykazujú delécie exónu 19 alebo substitučné mutácie exónu 21 (L858R) EGFR na podklade štúdie fázy III ADAURA (Európska lieková agentúra- EMA 22. apríla 2021). Primárna analýza prežívania bez choroby (DFS) potvrdila signifikantný benefit pre osimertinib v porovnaní s placebom. U EGFR -mutovaného IB-IIIA štádia  po kompletnej  resekcii tumoru  DFS bolo HR 0.20 ([99.12% CI, 0.14 to 0.30]). Updateovaná analýza po dvoch rokoch potvrdila pretrvávajúci benefit DFS benefit pre osimertinib v celej populácii, ktorý bol konzistentný naprieč preddefinovaných skupín včítane pacientov, ktorí nedostali adjuvantnú chemoterapiu  a taktiež bez ohľadu na vek (nad 65 rokov tvorilo 302 pacientov vs. 380 pod 65 rokov, HR 0.33 (0.23-0.48) (44). Čo sa týka bezpečnostných dát, retrospektívne a prospektívne dáta (≥ 65 rokov) priniesli medián celkového prežívania (OS) pri osimertinibe 80mg /denne v rozmedzí od 19,4 do 38,6 mesiacov. Objektívne odpovede varírujú od 56,5% do 61%, medián PFS od 6,4 mesiaca do 17,7 mesiacov (45) bez signifikatného rozdielu v PFS a OS medzi mladšími a staršími pacientami. Celkovo na podklade retrospektívnych ako aj prospektívnych dát, EGFR TKI prinášajú podobné výsledky v ORR, PFS a OS v porovnaní s mladšími pacientami (aj u starších ako 75 rokov). V roku 2021 bola publikovaná retrospektívna multicentrická štúdia japonských autorov, kde sa zamerali na bezpečnosť osimertinibu nad 75 rokov u nepredliečených pacientov s EGFR mutovaným NSCLC. Analýza hodnotila 132 pacientov, pričom 1-ročné PFS bolo 65,8%, medián PFS 19,4 mesiacov, ORR 75,2% a DCR 92,9%, pričom tieto dáta boli porovnateľné s dátami zo štúdie FLAURA, kde osimertinib potvrdil 1-ročné PFS cca 70% a mPFS 18,9 mesiacov. Redukcia dávky, ktorá bola u 40,9 % pacientov, sa nepremietla do zníženej účinnosti. Frekvencia pneumonitíd bola 17,4 % a medián OS pacientov, u ktorých sa vyvinula pneumonitída, bol 15,8 mesiacov (46).

Amivantanab je monoklonálna plne humánna bišpecifická protilátka EGFR-MET schválená u pacientov s NSCLC s EGFR inzerciou v exóne 20, po chemoterapii na báze platiny na základe štúdie CHRYSALIS fázy I. Bolo dosiahnutých 40% ORR s mPFS 8,3 mesiaca. Najčastejšou toxicitou stupňa 3-4 boli hypokaliémia (5%), rash (4%), pľúcne embólie (4%), hnačky (4%) a neutropénia (4%). Nemáme žiadne dáta o špecifických nežiaducich účinkoch u starších pacientov (47). Štúdia PAPILLON demonštruje účinnosť kombinácie amivantamabu s chemoterapiou prvej línie. V štúdii PAPILLON bolo 308 pacientov s predtým neliečeným pokročilým štádiom NSCLC s inzerciou v  exóne 20 EGFR randomizovaných do dvoch ramien  (1:1), buď dostávali karboplatinu-pemetrexed  s amivantamabom alebo bez neho. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS). Pridanie amivantamabu k chemoterapii takmer zdvojnásobilo medián trvania PFS (11,4 mesiaca oproti 6,7 mesiaca so samotnou chemoterapiou) a 18-mesačného PFS (31 % oproti 3 %; HR 0,40; 95 % IS 0,30–0,53; P < 0,001). Miera objektívnej odpovede bola 73 % oproti 47 %. Okrem toho predbežná analýza celkového prežívania (OS) s 33 % zrelosťou údajov odhalila trend uprednostňujúci chemoterapiu amivantamabom (2-ročné OS 72 % oproti 54 %; HR 0,67, 95 % IS 0,42–1,09; P = 0,11) (48).

ALK TKI 

ALK prestavba sa detekuje asi v 3-5% pacientov s NSCLC. Ide o skôr mladších pacientov s mediánom veku v čase diagnózy 55 rokov, nefajčiarov spojené s vysokým rizikom vzniku mozgových metastáz (cca 50-60% v čase dg). Krizotinib (prvogeneračný), ceritinib, alektinib, brigatinib (druhogeneračné) a lorlatinib (tretogeneračný) sa používajú v liečbe pokročilého NSCLC s ALK prestavbou. Podskupinovými analýzami štúdií bola potvrdená účinnosť ALK TKI u starších pacientov nad 65 rokov v ORR, PFS a OS, pričom výsledky boli obdobné ako u mladších pacientov. Nutné je však poznamenať, že málo štúdií malo zadefinované podskupiny starších pacientov. Alektinib bol účinnejší v porovnaní s krizotinobom v prvej aj druhej línii liečby, ceritinib bol účinnejší v porovnaní s chemoterapiou bez ohľadu na vek (49). Lorlatinib v štúdii CROWN signifikantne predĺžil PFS u ALK-positive NSCLC oproti krizotinibu, kde hazard ratio pre progresiu ochorenia alebo smrti bolo 0,28. Medián veku pacientov v lorlatinibovom ramene bol 61 rokov, čo potvrdzuje, že ALK prestavba je ochorením mladších pacientov (50).
Tohtoročné ESMO prinieslo dáta alektinibu u kompletne resekovaného ALK-pozitívneho NSCLC. V danej štúdii bolo 21% pacientov  ≥65 rokov . Podľa predbežnej analýzy štúdie ALINA bola adjuvantná cielená liečba alektinibom spojená s významným prínosom DFS v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny, pričom priaznivé výsledky pre alektinib boli pozorované v populácii v štádiu II–IIIA (n = 231; [HR] 0,24; 95 %  [CI] 0,13–0,45; p < 0,0001) a pre ITT populáciu (štádium IB–IIIA) (n=257; HR 0,24; 95 % CI 0,13–0,43; p < 0,0001) (LBA2). Medián sledovania bol 27,8–27,9 mesiacov v oboch populáciách. Dvojročné miery DFS s alektinibom a chemoterapiou boli 93,8 % oproti 63,0 % v populácii štádia II–IIIA a 93,6 % oproti 63,7 % v populácii ITT. Nežiaduce udalosti 3. - 4. stupňa (AE) boli hlásené u 30 % pacientov užívajúcich alektinib a 31 % pacientov užívajúcich chemoterapiu. V žiadnom liečebnom ramene sa nevyskytli žiadne AE 5. stupňa. Celkovo malo 13 % pacientov užívajúcich alectinib závažné AE v porovnaní s 8 % užívajúcimi chemoterapiu, ale miera závažných AE súvisiacich s liečbou a AE vedúcich k ukončeniu liečby bola nižšia pri alektinibe (2 % a 5 %) v porovnaní s chemoterapiou (7 % a 13 %).
Alektinib tiež viedol ku klinicky významnému prínosu pre CNS-DFS v porovnaní s chemoterapiou v ITT populácii (HR 0,22; 95 % CI 0,08–0,58), keďže vieme, že pacienti s ALK-pozitívnym NSCLC majú významné  riziko vzniku mozgových metastáz. Napriek prezentovaným pozitívnym výsledkom sú údaje o celkovom prežívaní stále nezrelé a na posúdenie vplyvu alektinibu na prognózu sú potrebné dlhodobé údaje. Stále však nepoznáme biomarkery, nevieme, ktorí pacienti budú profitovať viac, či menej z liečby, či je účinok alektinibu homogénny naprieč fúznym variantom (51).

ROS 1 prestavba

ROS1 prestavba je vzácna, vyskytuje sa približne 1% u NSCLC. Taktiež ako ALK prestavba sa vyskytuje u mladších pacientov. V súčasnosti sú predstaviteľmi u lokálne pokročilých NSCLC krizotinib a entrektinib. Retrospektívnymi ani prospektívnymi štúdiami nebol pozorovaný rozdiel v účinnosti v závislosti od veku. Krizotinib preukázal účinnosť v multicentrickej jednoramennej štúdii s 50 pacientami u metastatického ROS pozitívneho NSCLC s dosiahnutím ORR 72%, mPFS 19,2 mesiaca, pričom medián veku bol 53 rokov. Nežiaduce účinky boli pozorované približne 10%, z toho 94% bolo stupňa 1 a 2 (52). Ďalším zástupcom je entrektinib, ktorý u nepredliečených pacientov potvrdil ORR 77%, mPFS 19 mesiacov s mediánom veku 53 rokov. Nežiaduce účinky boli častejšie u starších pacientov. Ďalším skúmaným preparátom, ktorý preukázal účinnosť, je lorlatinib. Daný preparát zatiaľ nie je schválený v danej indikácii (54).

BRAF mutácie

Mutácie v exóne 11 a 15 BRAF génu reprezentujú ďalšiu skupinu onkogénnych driver mutácii v zastúpení cca 3% NSCLC, primárne u adenokarcinómu, žien a fajčiarov. Aktívna mutácia BRAFV600E je najčastejšia (50% prípadov). Na rozdiel od ALK a ROS-1 jej výskyt je vo vyššom veku (55).  V súčasnosti je indikovaný BRAF inhibítor dabrafenib v kombinácii s MEK inhibítorom trametinibom v prvej línii BRAFV600 mutovaného pokročilého NSCLC. U predliečených pacientov kombinácia prináša 63,2% ORR a mPFS 8,6 mesiacov. Nežiaduce účinky vedúce k prerušeniu liečby bolo u 12% a k redukcii dávky u 35% pacientov. U nepredliečených pacientov ORR bolo 64% a mPFS 10,9 mesiacov. Z retrospektívnych dát u malígneho melanómu (159 pacientov) nebol pozorovaný rozdiel AE medzi pacientami pod alebo nad 75 rokov, keďže nie sú dáta o bezpečnosti u starších pacientov u NSCLC (56).

MET alterácie

Najčastejšou onkogénnou alteráciou je skipping mutácia v exóne 14 (3% NSCLC), ktorá je charakteristická pre vyšší vek s mediánom 72,5 roku. V súčasnosti EMOU nie je schválená prvolíniová targetová liečba, na rozdiel od FDA, kde je schválený v prvej línii kapmatinib a tepotinib. Pre oba lieky chýbajú dáta so zameraním sa na vek. V štúdii GEOMETRY fázy 2 u 69 MET exón 14 pozitívnych predliečených pacientov liečených kapmatinibom s mediánom veku 71 rokov (55% 65 rokov), bol ORR  41% (95% CI 29% to 53%) a 68% (95% CI 48% to 84%) u 28 nepredliečených pacientov . Medián trvania odpovede (mDoR) bol 9.7 mesiaca  (95% CI 5.6-13.0 mesiacov) a 12.6 mesiaca (95% CI 5.5 mesiacov to NR). V štúdii VISION bolo zaradených  152 pacientov s MET exón 14 mutáciou s mediánom veku 74 rokov, ktorí dostávali tepotinib  a ORR bolo 45% (95% CI 37% to 53%) s  mDoR 11.1 mesiacov (95% CI 8.4-18.5 months) a mPFS of 8.9 mesiaca  (95% CI 8.2-11.2 mesiacov).   Aktuálne sú oba preparáty odporúčané EMOU po zlyhaní chemoterapie na báze platiny alebo imunoterapie. Kapmatinib sa môže podávať pacientom s vysokou amplifikáciou MET (≥10 GCN) po predchádzajúcej liečbe imunoterapiou a/alebo ChT na báze platiny, ale nie je schválený EMA ani FDA (57).

RET prestavba

Prestavba RET génu je najčastejšie zastúpená u nefajčiarov a adenokarcinómov s výskytom 1-2% všetkých NSCLC. Medián veku pacientov je 61 rokov a približne 24% všetkých pacientov je ≥70 rokov. Selperkatinib je RET kinázový inhibítor, ktorý bol hodnotený  v štúdii LIBRETTO-001 fázy I-II u pacientov s NSCLC s preskupením RET, pričom ORR bola 64 % (95 % CI 54 % až 73 %) u 105 pacientov predliečených platinou a 85 % (95 % CI 70 % až 94 %) u 39 pacientov bez predchádzajúcej liečby. Medián DoR bol 17,5 mesiaca u predliečených a NR u pacientov bez predchádzajúcej liečby. Pralsetinib, ďalší selektívny inhibítor RET, bol hodnotený v štúdii ARROW, ORR bolo 59 % (95 % CI 50 % až 67 %) u 136 pacientov predliečených platinou a 72 % (95 % CI 60% až 82%) u 75 neliečených pacientov, mDoR bol NR u pacientov bez predchádzajúcej liečby a 22,3 mesiaca u predliečených pacientov. Dôležité je, že obe látky sú spojené s vysokou mierou intrakraniálnej odpovede (58).

KRAS G12C mutácie

KRAS je najčastejšie mutovaný onkogén v NSCLC v zastúpení cca 15-26%  a KRAS G12C je najčastejšia mutácia (44% všetkých KRAS mutácií). Častejšie sú u adenokarcinómov, fajčiarov, západnej populácii a starších pacientov. Špecifický inhibítor KRASG12C sotorasib v štúdii CodeBreak200 (N = 345) fázy III u pacientov predliečených platinou a ICI potvrdil účinnosť a superioritu oproti docetaxelu, mPFS bol 5,6 oproti 4,5 mesiaca (HR 0,66; 95 % CI 0,51-0,86, P = 0,002). Nebol preukázaný žiadny rozdiel v mOS, ale primárnym cieľom nebol OS. NÚ stupňa 3 súvisiace s liečbou sa vyskytli menej často v ramene sotorasibu (33,1 % oproti 40,4 %). Sotorasib sa preto odporúča na liečbu NSCLC s mutáciou KRAS G12C, pri ktorej zlyhala predchádzajúca liečba. Medián veku bol 63,5 rokov, nežiaduce účinky G3-4 boli u 20,6% pacientov, u 9% bola liečba ukončená a 34% malo liečbu prerušenú. Z údajov FDA, 46% z 357 pacientov, ktorí dostávali sotorasib, malo ≥65 rokov a 10% ≥75 rokov. Vek pacienta neovplyvňoval bezpečnosť a účinnosť liečby (59). Adagrasib, ktorý je schválený FDA, ale nie EMA, je ďalším inhibítorom KRAS G12C. V registračnej kohorte fázy II bola ORR 43 % (95 % CI 33,5 % až 52,6 %) u 112 hodnotiteľných pacientov. mDoR bola 8,5 mesiaca (95% CI 6,2-13,8 mesiaca) a mPFS bola 6,5 mesiaca (95% CI 4,7-8,4 mesiaca) (60).

NTRK prestavba

NTRK fúzie (NTRK1, NTRK2 a NTRK3) reprezentujú vzácne malignity vyskytujúce sa u viacerých malignít. U NSCLC je výskyt  (<1 %) bez ohľadu na histológiu, pohlavie alebo vek. Aktuálne sú schválene EMOU larotrektinib a entrektinib. Entrektinib je selektívny TRK inhibítor, ktorý potvrdil účinnosť u malignít s NTRK prestavbou u 159 pacientov poolovanou analýzou. Medián veku bol 43 rokov, 19% bolo nad 65 rokov a 8% pacientov malo NSCLC. ORR pre entrektinib medzi 22 pacientmi s NSCLC (celkovo 121 pacientov) zaradenými do troch prebiehajúcich štúdií fázy I-II bola 64 % s mPFS 14,9 mesiaca a mDoR 19,9 mesiaca. Súhrnné výsledky z dvoch štúdií hodnotiacich larotrektinib hlásili ORR 73 % (95 % CI 45 % až 92 %) pre pacientov s NSCLC (n = 20,15 hodnotiteľných). mDOR, mPFS a mOS boli 33,9 mesiacov (95 % CI 5,6 - 33,9 mesiacov), 35,4 mesiacov (95 % CI 5,3 - 35,4 mesiacov) a 40,7 mesiacov (95 % CI 17,2 mesiacov do NR), v uvedenom poradí (61).

HER2 mutácie v exóne 20

Niekoľko pan-HER TKI, vrátane afatinibu, dakomitinibu a neratinibu, bolo študovaných v malých štúdiách fázy II s neuspokojivými výsledkami, hoci niektoré genotypy si zachovali citlivosť. Poziotinib viedol k ORR 28 % (95 % CI 19 % až 38 %), mPFS 5,5 mesiaca (95 %CI 3,9 - 5,8 mesiaca) a mDoR 5,1 mesiaca (95 % CI 4,2 - 5,5 mesiaca) v štúdii fázy II zahŕňajúcej predliečených pacientov s HER2-mutovaným NSCLC (n = 90). Konjugáty protilátka-liečivo namierené proti HER2 priniesli pozitívnejšie výsledky. Trastuzumab emtansín sa hodnotil v štúdii zahŕňajúcej 18 predliečených pacientov  s mutáciou HER2, pričom ORR bola 44 % (95 % CI 22 % až 69 %). Trastuzumab deruxtekán sa hodnotil v štúdii DESTINY LUNG01, do ktorej bolo zaradených 91 pacientov s predliečeným NSCLC s mutáciou HER2,  ORR bola 55 % (95 % IS 44 % až 65 %) a mDoR bola 9,3 mesiaca (95 % IS 5,7 - 14,7 mesiacov). Znepokojujúce je ILD súvisiace s liečbou, ktoré sa vyskytlo u 26 % pacientov a malo za následok smrť dvoch pacientov (62). Trastuzumab deruxtecan (schválený FDA), ak je dostupný, možno odporučiť pacientom po predchádzajúcej liečbe prvej línie, ale nie je schválený EMA.

Záver

Imunoterapia predstavuje veľký pokrok v liečbe NSCLC vzhľadom na jej účinnosť oproti štandardnej chemoterapii a zlepšenej kvality života (QoL). Tento aspekt robí z ICI zaujímavú voľbu aj na liečbu starších pacientov, stále však zostávajú pochybnosti o účinnosti a bezpečnosti najmä u pacientov nad 75 rokov. Štúdia IPSOS je prvou štúdiou fázy III zameranou najmä na staršiu populáciu pacientov s horším výkonnostným stavom a nevhodných pre chemoterapiu na báze platiny, ktorá potvrdila benefit atezolizumabu v prvej línii v prežívaní do 79 rokov, avšak už nie u pacientov 80 a viac rokov. Používanie ICI by však nemalo odrádzať liečiť  starších pacientov, keďže sa potvrdila účinnosť aj u osôb starších ako 65 rokov. Treba však venovať osobitnú pozornosť u veľmi starších pacientov vzhľadom na pravdepodobné zníženie účinnosti liečby a  tendencii k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií, najmä z kombinácie anti-PD1 a anti-CTLA4.  Predbežné hodnotenie staršieho pacienta s nástrojmi, ako je napríklad G8, by sa mali zabezpečiť skríningy pacientov, ktorí môžu potrebovať CGA, vyhnúť sa zbytočnej toxicite u krehkých starších pacientov. Polyfarmácia je prognostický faktor, ktorý je vhodné zvážiť u starších pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí sú kandidátmi na liečbu ICI, vzhľadom na potenciálnu toxicitu  určitých liekov, ako sú antibiotiká a kortikosteroidy. 
U onkogénne podmieneného NSCLC má targetová liečba svoje miesto a na základe mnohých dát sa zdá byť bezpečná a účinná bez ohľadu na vek. Akokoľvek, treba brať do úvahy limitované zastúpenie starších pacientov v klinických štúdiách. Na druhej strane, v ére precíznej medicíny, má populácia nad 65 rokov dominantné postavenie u NSCLC. Ďalšou nutnosťou do budúcnosti budú klinické štúdie zohľadňujúce  geriatrické hodnotenie  a kvalitu života  u danej populácie.

Zoznam použitej literatúry: 

1. National Cancer Institute. Surveillance, epidemiology, and end results program – Lung and bronchus cancer — Cancer stat facts. https://seer.cancer.gov/statfa cts/html/lungb.html. Accessed April 4, 2021. 
2. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.L.; Torre, L.A.; Jemal, A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424.  
3. Owonikoko, T.K.; Ragin, C.C.; Belani, C.P.; Oton, A.B.; Gooding, W.E.; Taioli, E.; Ramalingam, S.S. Lung Cancer in Elderly Patients: An Analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 5570–5577.  
4. Ferrara, R.; Mezquita, L.; Auclin, E.; Chaput, N.; Besse, B. Immunosenescence and Immunecheckpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer Patients: Does Age Really Matter? Cancer Treat. Rev. 2017, 60, 60–68.
5. Felip, E.; Altorki, N.; Zhou, C.; Cso ̋szi, T.; Vynnychenko, I.; Goloborodko, O.; Luft, A.; Akopov, A.; Martinez-Marti, A.; Kenmotsu, H.; et al. Adjuvant Atezolizumab after Adjuvant Chemotherapy in Resected Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower010): A Randomised, Multicentre, Open-Label, Phase 3 Trial. Lancet 2021, 398, 1344–1357.
6. O’Brien,M.;Paz-Ares,L.;Marreaud,S.;Dafni,U.;Oselin,K.;Havel,L.;Esteban,E.;Isla,D.;Martinez-Marti,A.;Faehling,M.; et al. Pembrolizumab versus Placebo as Adjuvant Therapy for Completely Resected Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): An Interim Analysis of a Randomised, Triple-Blind, Phase 3 Trial. Lancet. Oncol. 2022, 23, 1274–1286. 
7. Herbst, R.S.; Garon, E.B.; Kim, D.W.; Cho, B.C.; Gervais, R.; Perez-Gracia, J.L.; Han, J.Y.; Majem, M.; Forster, M.D.; Monnet, I.; et al. Five Year Survival Update From KEYNOTE-010: Pembrolizumab Versus Docetaxel for Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1–Positive Advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol. 2021, 16, 1718–1732. 
8. Mok, T.S.K.; Wu, Y.L.; Kudaba, I.; Kowalski, D.M.; Cho, B.C.; Turna, H.Z.; Castro, G.; Srimuninnimit, V.; Laktionov, K.K.; Bondarenko, I.; et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for Previously Untreated, PD-L1-Expressing, Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (KEYNOTE-042): A Randomised, Open-Label, Controlled, Phase 3 Trial. Lancet 2019, 393, 1819–1830. 
9. Nosaki, K.; Saka, H.; Hosomi, Y.; Baas, P.; de Castro, G.; Reck, M.; Wu, Y.L.; Brahmer, J.R.; Felip, E.; Sawada, T.; et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Elderly Patients with PD-L1–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Pooled Analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 Studies. Lung Cancer 2019, 135, 188–195.
10. Aupérin, A.; Le Péchoux, C.; Rolland, E.; Curran, W.J.; Furuse, K.; Fournel, P.; Belderbos, J.; Clamon, G.; Ulutin, H.C.; Paulus, R.; et al. Meta-Analysis of Concomitant versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2181–2190. 
11. Antonia, S.J.; Villegas, A.; Daniel, D.; Vicente, D.; Murakami, S.; Hui, R.; Yokoi, T.; Chiappori, A.; Lee, K.H.; de Wit, M.; et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1919–1929. 
12. Antonia, S.J.; Villegas, A.; Daniel, D.; Vicente, D.; Murakami, S.; Hui, R.; Kurata, T.; Chiappori, A.; Lee, K.H.; de Wit, M.; et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 2342–2350.
13. Spigel, D.R.; Faivre-Finn, C.; Gray, J.E.; Vicente, D.; Planchard, D.; Paz-Ares, L.; Vansteenkiste, J.F.; Garassino, M.C.; Hui, R.; Quantin, X.; et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J. Clin. Oncol. 2022, 40, 1301–1311. 
14. Desilets,A.;BlancDurand,F.;Lau,S.;Hakozaki,T.;Kitadai,R.;Malo,J.;Belkaid,W.;Richard,C.;Messaoudene,M.;Cvetkovic,L.; et al. Durvalumab Therapy Following Chemoradiation Compared with a Historical Cohort Treated with Chemoradiation Alone in Patients with Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World MulticentreStudy. Eur. J. Cancer 2021, 142, 83–91. 
15. Wang,Y.;Zhang,T.;Huang,Y.;Li,W.;Zhao,J.;Yang,Y.;Li,C.;Wang,L.;Bi,N.Real-WorldSafetyandEfficacyofConsolidation Durvalumab After Chemoradiation Therapy for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022, 112, 1154–1164. 
16. Provencio,M.;Nadal,E.;Insa,A.;García-Campelo,M.R.;Casal-Rubio,J.;Dómine,M.;Majem,M.;Rodríguez-Abreu,D.;Martínez- Martí, A.; De Castro Carpeño, J.; et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Nivolumab in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM): An Open-Label, Multicentre, Single-Arm, Phase 2 Trial. Lancet. Oncol. 2020, 21, 1413–1422. 
17. Shu,C.A.;Gainor,J.F.;Awad,M.M.;Chiuzan,C.;Grigg,C.M.;Pabani,A.;Garofano,R.F.;Stoopler,M.B.;Cheng,S.K.;White,A.; et al. Neoadjuvant Atezolizumab and Chemotherapy in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Multicentre, Single-Arm, Phase 2 Trial. Lancet. Oncol. 2020, 21, 786–795. 
18. Forde,P.M.;Spicer,J.;Lu,S.;Provencio,M.;Mitsudomi,T.;Awad,M.M.;Felip,E.;Broderick,S.R.;Brahmer,J.R.;Swanson,S.J.; et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 1973–1985. 
19. Heymach, J.V.; Mitsudomi, T.; Harpole, D.; Aperghis, M.; Jones, S.; Mann, H.; Fouad, T.M.; Reck, M. Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III Non-Small-Cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial. Clin. Lung Cancer 2022, 23, e247–e251. 
20. Nosaki, K.; Saka, H.; Hosomi, Y.; Baas, P.; de Castro, G.; Reck, M.; Wu, Y.L.; Brahmer, J.R.; Felip, E.; Sawada, T.; et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Elderly Patients with PD-L1–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Pooled Analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 Studies. Lung Cancer 2019, 135, 188–195. 
21. Socinski, M.A.; Nishio, M.; Jotte, R.M.; Cappuzzo, F.; Orlandi, F.; Stroyakovskiy, D.; Nogami, N.; Rodríguez-Abreu, D.; Moro-Sibilot, D.; Thomas, C.A.; et al. IMpower150 Final Overall Survival Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in First-Line Metastatic Nonsquamous NSCLC. J. Thorac. Oncol. 2021,16, 1909–1924. 
22. Nosaki, K.; Saka, H.; Hosomi, Y.; Baas, P.; de Castro, G.; Reck, M.; Wu, Y.L.; Brahmer, J.R.; Felip, E.; Sawada, T.; et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Elderly Patients with PD-L1–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Pooled Analysis from the KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, and KEYNOTE-042 Studies. Lung Cancer 2019, 135, 188–195. 
23. Herbst, R.S.; Giaccone, G.; de Marinis, F.; Reinmuth, N.; Vergnenegre, A.; Barrios, C.H.; Morise, M.; Felip, E.; Andric, Z.; Geater, S.; et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC. N.Engl. J. Med. 2020, 383, 1328–1339. 
24. Lee, S.M.; Schulz, C.; Prabhash, K.; Han, B.; Szczesna, A.; Cortinovis, D.L.; Rittmeyer, A.; Baz, D.V.; Califano, R.; Anh, L.T.; et al. LBA11 IPSOS: Results from a Phase III Study of First-Line (1L) Atezolizumab (Atezo) vs Single-Agent Chemotherapy (Chemo) in Patients (Pts) with NSCLC Not Eligible for a Platinum-Containing Regimen. Ann. Oncol. 2022, 33, S1418–S1419. 
25. Gandhi, L.; Rodríguez-Abreu, D.; Gadgeel, S.; Esteban, E.; Felip, E.; De Angelis, F.; Domine, M.; Clingan, P.; Hochmair, M.J.; Powell, S.F.; et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 2078–2092. 
26. Gogishvili, M.; Melkadze, T.; Makharadze, T.; Giorgadze, D.; Dvorkin, M.; Penkov, K.; Laktionov, K.; Nemsadze, G.; Nechaeva, M.; Rozhkova, I.; et al. Cemiplimab plus Chemotherapy versus Chemotherapy Alone in Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled, Double-Blind Phase 3 Trial. Nat. Med. 2022, 28, 23742380. 
27. Fehrenbacher, L.; Spira, A.; Ballinger, M.; Kowanetz, M.; Vansteenkiste, J.; Mazieres, J.; Park, K.; Smith, D.; Artal-Cortes, A.; Lewanski, C.; et al. Atezolizumab versus Docetaxel for Patients with Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer (POPLAR): A Multicentre, Open-Label, Phase 2 Randomised Controlled Trial. Lancet 2016, 387, 1837–1846.
28. Rittmeyer, A.; Barlesi, F.; Waterkamp, D.; Park, K.; Ciardiello, F.; von Pawel, J.; Gadgeel, S.M.; Hida, T.; Kowalski, D.M.; Dols, M.C.; et al. Atezolizumab versus Docetaxel in Patients with Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer (OAK): A Phase 3, Open-Label, Multicentre Randomised Controlled Trial. Lancet2017, 389, 255–265.
29. Borghaei, H.; Paz-Ares, L.; Horn, L.; Spigel, D.R.; Steins, M.; Ready, N.E.; Chow, L.Q.; Vokes, E.E.; Felip, E.; Holgado, E.; et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1627–1639.
30. Paz-Ares, L.; Luft, A.; Vicente, D.; Tafreshi, A.; Gümüs ̧, M.; Mazières, J.; Hermes, B.; Çay S ̧enler, F.; Cso ̋szi, T.; Fülöp, A.; et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J.Med. 2018, 379, 2040–2051.
31. Gandhi, L.; Rodríguez-Abreu, D.; Gadgeel, S.; Esteban, E.; Felip, E.; De Angelis, F.; Domine, M.; Clingan, P.; Hochmair, M.J.; Powell, S.F.; et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell LungCancer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 2078–2092. 
32. Gogishvili, M.; Melkadze, T.; Makharadze, T.; Giorgadze, D.; Dvorkin, M.; Penkov, K.; Laktionov, K.; Nemsadze, G.; Nechaeva, M.; Rozhkova, I.; et al. Cemiplimab plus Chemotherapy versus Chemotherapy Alone in Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled, Double-Blind Phase 3 Trial. Nat. Med. 2022, 28, 2374–2380.
33. Jotte, R.; Cappuzzo, F.; Vynnychenko, I.; Stroyakovskiy, D.; Rodríguez-Abreu, D.; Hussein, M.; Soo, R.; Conter, H.J.; Kozuki, T.; Huang, K.C.; et al. Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous NSCLC (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J. Thorac. Oncol. 2020, 15, 1351–1360. 
34. Socinski, M.A.; Rittmeyer, A.; Shapovalov, D.; Orlandi, F.; McCleod, M.; Soo, R.A.; Palmero, R.; Kozuki, T.; Migliorino, M.R.; Koynov, K.D.; et al. IMpower131: Progression-Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) Analysis of a Randomised Phase III Study of Atezolizumab + Carboplatin + Paclitaxel or Nab-Paclitaxel vs Carboplatin + Nab-Paclitaxel in 1L Advanced Squamous NSCLC. Ann. Oncol. 2018, 29, viii750–viii751. 
35. Hellmann, M.D.; Paz-Ares, L.; Bernabe Caro, R.; Zurawski, B.; Kim, S.-W.; Carcereny Costa, E.; Park, K.; Alexandru, A.; Lupinacci, L.; de la Mora Jimenez, E.; et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2020–2031. 
36. Reck, M.; Ciuleanu, T.E.; Cobo, M.; Schenker, M.; Zurawski, B.; Menezes, J.; Richardet, E.; Bennouna, J.; Felip, E.; Juan-Vidal, O.; et al. First-Line Nivolumab plus Ipilimumab with Two Cycles of Chemotherapy versus Chemotherapy Alone (Four Cycles) in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 9LA 2-Year Update. ESMO Open 2021, 6, 100273. 
37. Tufman, A.; Kahnert, K.; Duell, T.; Kauffmann-Guerrero, D.; Milger, K.; Schneider, C.; Stump, J.; Syunyaeva, Z.; Huber, R.M.; Reu, S. Frequency and clinical relevance of EGFR mutations and EML4-ALK translocations in octogenarians with non-small cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2017, 10, 5179–5186.
38. Fumagalli, C.; Catania, C.; Ranghiero, A.; Bosi, C.; Viale, G.; de Marinis, F.; Barberis, M.; Guerini-Rocco, E. Molecular profile of advanced non-small cell lung cancers in octogenarians: The door to precision medicine in elderly patients. J. Clin. Med. 2019, 8, 112.
39. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(3):239–46. https://doi.org/10.1016/S1470- 2045(11)70393-X. 
40. Asami, K.; Koizumi, T.; Hirai, K.; Ameshima, S.; Tsukadaira, A.; Morozumi, N.; Morikawa, A.; Atagi, S.; Kawahara, M. Gefitinib as first-line treatment in elderly epidermal growth factor receptor-mutated patients with advanced lung adenocarci 
41. Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10):947–57. https://doi. org/10.1056/nejmoa0810699. 
42. [96]  Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG- 0802). Ann Oncol 2015;26(9):1877–83. https://doi.org/10.1093/annonc/ mdv276. 
43. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR -mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382(1):41–50. https://doi.org/10.1056/nejmoa1913662.
44. Roy S. Herbst, MD, PhD; Yi-Long Wu, MD; Thomas John, PhD : Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial J Clin Oncol 41:1830-1840. © 2023 ). 
45. Furuta, H.; Uemura, T.; Yoshida, T.; Kobara, M.; Yamaguchi, T.; Watanabe, N.; Shimizu, J.; Horio, Y.; Kuroda, H.; Sakao, Y.; et al. Efficacy and safety data of osimertinib in elderly patients with NSCLC who harbor the EGFR T790M mutation after failure of initial EGFR-TKI treatment. Anticancer Res. 2018, 38, 5231–5237. 
46. Gaku Yamamoto, Hajime Asahina, Osamu Honjo et al. First-line osimertinib in elderly patients with epidermal growth factor receptor-mutated advanced non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study (HOT2002). Scientific Reports  (2021) 11:23140
47. PARK, Keunchil, et al. Amivantamab in EGFR exon 20 insertion–mutated non–small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: initial results from the CHRYSALIS phase I study. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39.30: 3391-3402.Lung and Bronchus Cancer—Cancer Stat Facts. Available online: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html (accessed on 9 January 2023). 
48. Zhou, C. et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306441 (2023) 
49. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer HHS public access. Cancer Discov 2016;6(10):1118–33. https://doi.org/10.1158/2159-8290. CD-16-0596. 
50. SHAW, Alice T., et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine, 2020, 383.21: 2018-2029.
51. SOLOMON, B. J., et al. LBA2 ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology, 2023, 34: S1295-S1296.
52. Shaw AT, Ou S-HI, Bang Y-J, et al. Crizotinib in ROS1 – rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;371(21):1963–71. https://doi.org/10.1056/ nejmoa1406766. 
53. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non- small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol 2020;21(2):261–70. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30690-4. 
54. Frost N, Christopoulos P, Kauffmann-Guerrero D, et al. Lorlatinib in pretreated ALK- or ROS1-positive lung cancer and impact of TP53 co-mutations: results from the German early access program. Ther Adv Med Oncol 2021;13. https://doi.org/ 10.1177/1758835920980558. 
55. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017;390(10089):29–39. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(17)30565-2. 
56. lanchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1307–16. https:// doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30679-4. 
57. Wolf J, Seto T, Han J-Y, et al. Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET -amplified non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383(10):944–57. https://doi.org/10.1056/nejmoa2002787.
58. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383(9):813–24. https://doi.org/10.1056/nejmoa2005653.
59. Amgen. Lumakras (sotorasib). www.fda.gov/medwatch. Accessed June 27, 2021. 
60. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRAS G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med 2020;383(13):1207–17. https://doi.org/ 10.1056/nejmoa1917239. 
61. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378(8):731–9. https://doi.org/10.1056/nejmoa1714448. Lilly. Vitrakvy (larotrectinib). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs /label/2018/211710s000lbl.pdf. Accessed May 14, 2021.
62. Smit, Egbert F., et al. "Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results of DESTINY-Lung01." (2020): 9504-9504.