Indikácie liečby deferasiroxu u onko-hematologických pacientov

MUDr. Tomáš Guman, PhD., MBA, Klinika hematológie a onkohematológie, UNLP a LF UPJŠ Košice.

Biologický význam a metabolizmus železa

Poznáme tri formy železa: 

1. aktívne železo, jeho funkciou je transport kyslíka cez hemoglobín, jeho koncentrácia je v množstve 2,5 – 3 g, v myeloglobíne je v množstve 0,3 g. Ďalej zabezpečuje prenos elektrónov cez cytochrómy a cytochromoxidázu, v množstve 0,2 g, ako aj rozklad peroxidu vodíka cez katalázu a peroxidázu, v množstve 0,2 g. 
2. zásobné železo vo forme feritínu a hemosiderínu, v množstve 0,8 – 1 g,
3. transportné železo vo forme hemosiderínu, v množstve 0,003 g. 

Odporúčaná denná dávka železa je 20 mg, z toho sa vstrebáva 3 – 6 %. Straty železa predstavujú asi 0,5 – 1 mg za deň. Organizmus má veľa mechanizmov na absorbciu, transfer a uskladňovanie železa, ale žiadny na jeho exkréciu. Železo sa absorbuje ako Fe2+ aktívnym transportom v dvanástniku a v hornej časti jejuna. 

Dôležitú úlohu pri prenose železa cez bazolaterálnu membránu enterocytov má proteín ferroportín, nachádza sa v membráne makrofágov a hepatocytov. Je to hlavné miesto regulácie homeostázy železa v organizme. Dôležitú úlohu zohráva aj transferín a hlavne proteín hepcidín. Reguluje transport železa v zmysle inhibície a aktivácie jeho vstrebávania. 

Hlavným nežiadúcim účinkom železa je účasť v radikálových reakciách, kde vznikajú reaktívne formy kyslíka, ktoré môžu poškodzovať bunkové membrány, proteíny a DNA.

Preťaženie železom spôsobuje orgánové postihnutie napríklad: hypofýzy, srdca, pečene, pankreasu, pohlavných žliaz, kostí, kostnej drene, ktoré má klinické následky a symptómy ako napríklad: cirhózu pečene, karcinóm pečene, diabetes mellitus, kardiomyopatiu, ischemickú chorobu srdca, hypogonadizmus, hypotyreózu a neurodegeneratívne ochorenia. Príčiny preťaženia železom rozdeľujeme na: 

1. primárne (hereditárne) – hereditárna hemochromatóza a iné 
2. sekundárne (získané) – neefektívna erytropoéza a anémie vyžadujúce opakované transfúzie, talasémia, kosáčiková anémia (sickle cell disease SCD), myelodysplastický syndróm (MDS) a intoxikácie. 

Opakovaná aplikácia transfúznych liekov (TL) ako napríklad erytrocytových koncentrátov spôsobuje preťaženie železom. Jedna transfúzna jednotka koncentrátu erytrocytov obsahuje 200 – 250 mg železa. Preťaženie nastáva už po aplikácii 10 – 20 transfúznych jednotiek.

Možnosti diagnostiky preťaženia železom predstavujú tieto vyšetrenia: vyšetrenie sérového feritínu, z neinvazívnych vyšetrení je to echokardiografické vyšetrenie a vyšetrenie magnetickou rezonanciou srdca. K invazívnym vyšetreniam patria: biopsia pečene za účelom stanovenia koncentrácie LIC (liver iron concentration) a biopsia srdca. Uvedené vyšetrenia majú množstvo výhod a nevýhod. Vo všeobecnej hematológii hlavnými diagnózami preťaženia železom sú aplastická anémia a niektoré typy hemolytických anémii. V onkohematologickej problematike je to MDS, myelofibróza a pacienti po alogénnych príbuzenských a nepríbuzenských transplantáciach kmeňových buniek v potransplantačnom období. 

Aktuálne je jedinou dostupnou liečbou preťaženia železa deferasirox. Podľa SPC je indikovaný v onkohematologickej problematike u skupiny dospelých pacientov s inými druhmi anémii. Najviac skúseností s liečbou preťaženia železom je u pacientov s MDS. Vplyvom neefektívnej erytropoézy, podaním transfúznych liekov dochádza k preťaženiu železom u pacientov s MDS. To spôsobuje zvýšenú mortalitu a morbiditu v skorých štádiách MDS. Dochádza k tvorbe netransferínového železa (NTBI) a labilného plazmatického železa (LPI), ktoré poškodzujú bunkové membrány, DNA a jednotlivé orgány. Pacienti, ktorí podstúpili chelatačnú liečbu deferasiroxom mali dlhší medián prežívania oproti pacientom, ktorí ju nedostávali. K najčastejším komplikáciám preťaženia železom patria: infekcie (aspergilózy, mukormykózy, invazívne pľúcne pneumónie a kandidózy), poškodenie pečene a srdca. Potvrdzuje to aj množstvo klinických štúdii. Odporúčanie pre začatie chelatačnej liečby u pacientov s MDS, kde môžeme verifikovať benefit, predstavujú tieto kritéria: sérová hladina ferritínu > 1 000 ug/l, potreba transfúzii ≥ 2 RBC/mesačne/viac ako 1 rok, nízke riziko MDS (IPSS nízke alebo stredné-1), kandidáti alogénnej transplantácie, pacienti s potrebnou ochranou orgánov a očakávané prežívanie > 12-24 mesiacov. 

Záver

Preťaženie železom v organizme vedie k priamemu a nepriamemu poškodeniu koncových orgánov a zhoršeniu komorbidít pacientov. Indikovaná toxicita ovplyvňuje klonálnu evolúciu pri MDS a myelofibróze prostredníctvom genomickej instability oxidatívnym stresom a uľahčuje prechod do akútnej leukémie. Multidisciplinárny prístup a chelatačná liečba deferasiroxom spolu so špecifickou liečbou týchto ochorení dokáže vylepšiť liečebnú stratégiu a optimalizovať manažment pacientov.

 

Dátum prípravy: december 2024 
Kód: 000708833/2024/12