Hereditárna hemochromatóza

MUDr. Adriana Kafková, PhD., HEMKO s. r.o., hematologická a onkohematologická ambulancia, Košice

Úvod, definícia a diagnostika

Jedným z hlavných pokrokov v pochopení geneticky podmienenej príčiny preťaženia železom – hereditárnej hemochromatózy je ujasnenie terminológie a nozologických jednotiek spojených s preťažením železom. Termín hereditárna hemochromatóza je rezervovaný na preťaženie železom, ktoré je spojené s geneticky podmieneným deficitom hepcidínu alebo s rezistenciou naň. Diagnóza hemochromatózy sa v súčasnosti opiera o neinvazívne klinické a laboratórne vyšetrenia krvi a v prípade potreby o magnetickú rezonaciu (MR). Hepcidín je hormón, ktorý reguluje celkový metabolizmus železa. Ide o malý peptid produkovaný hepatocytmi, ktorý znižuje plazmatickú koncentráciu železa. Pokles plazmatickej koncentrácie železa je výsledkom zvýšenej intracelulárnej degradácie ferroportínu, ktorý je zodpovedný za výdaj železa z buniek do plazmy. Vplyv hepcidínu na ferroportín je zabezpečený predovšetkým cestou duodenocytov a splenických makrofágov. Znížená syntéza hepcidínu v hepatocytoch vedie ku hypohepcidémii s hypersiderémiou. Ferroportín slúži nielen na export železa, ale má funkciu aj ako membránový receptor pre plazmatický hepcidín. Tento mechanizmus účinku je podstatou rezistencie na hepcidín, kedy hepcidín napriek normálnej koncetrácii v sére nie je schopný naviazať sa na poškodený ferroportínový receptor.  Oba tieto mechanizmy a to znížená syntéza aj rezistencia na hepcidín vedú ku zvýšenej koncentrácii železa v plazme a následne ku zvýšenej saturácii transferínu (TfSat), ktorá ak prekročí 45 %, dochádza ku kumulácii železa, ktoré už nie je viazané na transferín (non-transferrin bound iron NTBI). Ak TfSat stúpne nad 75 % vzniká reaktívne/labilné plazmatické železo (reactive/labile plasma iron RPI), ktoré je potenciálne toxickou formu plazmatického železa. Produkuje reaktívny kyslík, ktorého následkom je bunková smrť a poškodenie cieľových orgánov kde sa NTBI predilekčne ukladá – pečeň, pankreas a srdce.

Hemochromatóza pri deficite hepcidínu je spojená s HFE a non HFE mutáciami. Najčastejšia je HFE mutácia C282Y v homozygotnej forme. Non HFE sú zriedkavé mutácie v génoch kódujúcich proteíny hepcidínovej dráhy (HJV, HAMP a TFR2).  Hemochromatóza spojená s rezistenciou na hepcidín je zriedkavá forma ochorenia spojená s mutáciami ferroportínového génu (SLC40A1).  

Diagnostika je založená na klinických, biologických (laboratórnych) a zobrazovacích vyšetreniach. Z klinického hľadiska ochorenie prebieha dlhodobo bezpríznakovo. Často až po rokoch prichádzajú nešpecifické ťažkosti ako slabosť, artropatia hlavne rúk a členkov a až neskôr sú diagnostikované prejavy orgánového poškodenia (cirhóza pečene, inzulín-dependentný diabetes, srdcové arytmie a srdcové zlyhávanie). Laboratórne je dokumentovaná zvýšená hladina TfSat a plazmatického ferritínu (je potrebné vylúčiť metabolický syndróm, zápal a chronický alkoholizmus). Genetické vyšetrenie stanoví homozygotnú formu mutácie C282Y/C282Y, čo je typické pre autozomálne recesívne ochorenie akým je hemochromatóza. Magnetická rezonancia v prípade hemochromatózy (Iron-MRI): 
a) vizualizuje hromadenie železa v pečeni (“black” liver),   
b) kvantifikuje množstvo železa v pečeni (čím tmavšia je pečeň, tým viac železa obsahuje) 
c) dokumentuje kontrast medzi “čiernou” pečeňou a “bielou” slezinou (“black” liver, “white” spleen).

Liečba  

V súčasnosti dostupné liečebné modality u hereditárnej hemochromatózy sú:  
a) venepunkcie, ktoré sú dobre tolerované, logisticky jednoduché, lacné a efektívne (vhodným markerom efektivity je ferritinémia, TfSat je menej vhodná). Počas indukčnej fázy sú vhodné venepunkcie v týždenných intervaloch, počas udržiavacej liečbe indikujeme 3-6 venepukcií ročne (cieľový ferritín je cca 50 ng/ml),
b) perorálna chelatačná liečba bola prezentovaná ako účinná s potenciálom redukcie orgánovho preťaženia železom (predovšetkým pečene) a aj plazmatickej hladiny (NTBI). Vzhľadom ku nežiadúcim účinkom (AE) liečby (tráviace ťažkosti, renálne AE), ktoré sú ale mierneho stupňa, je perorálna chelatačná liečba zvažovaná ako druholíniová a v prípade sťaženého žilového prístupu alebo psychologickej intolerancie venepukcií zo strany pacienta,
c) inovatívne patofyziologické prístupy sú vo fáze výskumu a sú to: suplemetácia hepcidínu vo forme subkutánnej aplikácie syntetického hepcidínu a ďalším zvažovaným mechanizmom je blokovanie ferroportínovej aktivity cestou perorálneho antagonistu ferroportínu na úrovni duodena s cieľom zníženia nadmernej absorpcie železa v duodene. 

Literatúra 

1. Brissot P.,  Brissot E. What’s Important and New in Hemochromatosis ? Clinical Hematology International 2020, Vol.2(4), pp. 143-148.
2. James LY., Cussen Ch., Harrington Ch., et al. Guideline Review: European Association for the Study of Liver äEASL) Clinical Practice Guidelines on Haemochromatosis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2023, 13 (4): 649-655.
3. Camaschella C., Nai A., Silvestri L. Iron metabolism and iron disorders revides in the hepcidin era. Haemotologica 2020, 105: 260-272. 
  

Dátum prípravy: december 2024 
Kód: 000708745/2024/12