Dazatinib a jeho miesto v terapii akútnej lymfoblastovej leukémie

MUDr. Ľudmila Ihnatková, Klinika hematológie a onkohematológie UPJŠ LF a UNLP Košice

Akútna lymfoblastová leukémia – incidencia, klinické príznaky, diagnostika

Akútna lymfoblastová leukémia (ALL) patrí medzi prekurzorové malígne lymfoproliferatívne ochorenia. Incidencia v dospelej populácii je 1,2 prípadu na 100 000 obyvateľov. ALL predstavuje 20 % všetkých prípadov leukémie v dospelom veku, postihnutí bývajú častejšie muži ako ženy (pomer 1,4:1) (1,4).

Klinické príznaky ochorenia sú väčšinou nešpecifické. Najčastejšie zahŕňajú slabosť, únavu s bolesťami kĺbov a svalov, dušnosť, prejavy krvácania a hemoragickej diatézy, recidivujúce infekty nereagujúce na antibiotickú liečbu. Prítomné môžu byť tiež zväčšené lymfatické uzliny a B symptómy (febrility, nočné potenie, hmotnostný úbytok). Obvykle je rozvoj ťažkostí rýchly v priebehu niekoľkých dní až týždňov (1,2,4).

Laboratórne v hemograme zaznamenávame anémiu a trombocytopéniu rôzneho stupňa s leukocytózou, v náteri periférnej krvi sú zachytené lymfoblasty. Kľúčové k stanoveniu diagnózy ALL je vyšetrenie kostnej drene, ktoré potvrdí jej nádorovú infiltráciu (1,2,4).
Zásadný význam má vyšetrenie prietokovou cytometriou, ktoré je možné realizovať aj z periférnej krvi a ktoré dokáže veľmi rýchlo stanoviť presnú diagnózu (1,2,4).

Dôležité je tiež cytogenetické vyšetrenie, FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia) a metódy molekulovej genetiky. Tieto vyšetrenia odhalia patologickú chromozomálnu aberáciu približne u 75 % pacientov s ALL. Kľúčový význam v modernej liečbe ALL má sledovanie minimálnej reziduálnej choroby (MRD) pomocou špecifických prestavieb génov pre imunoglobulíny a receptorov T-buniek (1,2,4).

Ph+ ALL (ALL s fúznym génom BCR-ABL) predstavuje cca 20 % všetkých ALL u dospelých pacientov Jej incidencia stúpa s vekom, u pacientov starších ako 50 rokov sa Ph + ALL vyskytuje až v polovici prípadov diagnostikovanej ALL. Táto podskupina pacientov má obzvlášť nepriaznivú prognózu vzhľadom na vyšší vek, pridružené komorbidity a charakter samotného ochorenia. Dlhodobé celkové prežívanie v prípade skupiny Ph+ ALL sa pohybuje medzi 20 až 40 % (1,2,4).

Akútna lymfoblastová leukémia – liečba

V súčasnosti je základným terapeutickým princípom individualizovaná liečba. Moderné protokoly stavajú na prognostickom význame MRD a u špecifických skupín ALL využívajú nové lieky ako TKI, monoklonálne protilátky a nové formy negenotoxických agens (1,3,5). 

Základnú liečebnú schému predstavuje indukčná chemoterapia, niekoľko cyklov konsolidačnej chemoterapie a následne buď alogénna transplantácia kostnej drene (aloTKB) alebo udržiavacia liečba (1,3,5).

Jedinou možnosťou vyliečenia v prípade Ph+ ALL je podanie intenzívnej chemoterapie spoločne s inhibítorom tyrozínkinázy a následná aloTKB. Všetky protokoly pre liečbu ALL obsahujú aj profylaxiu postihnutia centrálneho nervového systému (CNS) (1,3,5).

Tyrozínkinázové inhibítory

Tyrozínkinázové inhibítory (TKI) výrazne zlepšili výsledky liečby chronickej myeloidnej leukémie a čiastočne aj Ph+ ALL. Mechanizmus ich účinku predstavuje blokovanie aktivity fúzneho génu BCR/ABL, čím pôsobia priamo na samotný spúšťač ochorenia. Pridanie TKI k chemoterapii umožní viacerým pacientom dosiahnuť kompletnú hematologickú alebo aj molekulárnu remisiu, ktorá má navyše dlhšie trvanie, a môžu tak následne podstúpiť aloTKB (2,3,5).

Pred príchodom TKI bola prognóza dospelých pacientov s Ph+ ALL zvyčajne veľmi zlá. Napríklad údaje z najväčšej prospektívnej klinickej štúdie vykonanej v ére pred zavedením TKI, UKALLXII/ECOG2993, ktorá prebiehala v rokoch 1993 až 2004, preukázali celkovú mieru 5-ročného prežívania (OS) 22 % pre Ph+ ALL a potvrdili, že konsolidácia s aloTKB významne zlepšila prognózu pacientov schopných podstúpiť aloTKB (2,3,5). 

K zásadnej zmene v prognóze pacientov s Ph+ ALL došlo v ére TKI. Prvým TKI v klinickej praxi bol imatinib, ktorého začlenenie do kombinovanej liečby spolu s chemoterapiou viedlo k zvýšeniu kompletných remisií zo 75 % na 90 %. Percento dosiahnutých molekulových remisií vzrástlo 10-násobne, z 5 % na 50 %. Významne stúpol podiel pacientov, ktorí dospeli k aloTKB. Neskôr štúdia UKALLXII/ECOG2993, ktorá testovala zavedenie imatinibu do prvej línie liečby pre Ph+ pacientov zistila, že jeho pridanie významne zlepšilo OS z 22 % na 38 % (2,3,5).

Ďalším míľnikom v terapii Ph+ ALL bylo zistenie, že TKI v monoterapii sú schopné navodiť kompletnú remisiu (CR). Štúdie s imatinibom a dazatinibom (so súčasne podávanou kortikoterapiou alebo bez nej) u starších pacientov viedli k dosiahnutiu CR v 90–100 % prípadov (2,3,5).

V poslednom desaťročí došlo k významnému pokroku na poli terapeutických možnosti ALL. TKI 2. a 3. generácie boli v priebehu času tiež začlenené do rôznych terapeutických schém s povzbudivými výsledkami. Problémom naďalej ostáva vysoká incidencia relapsov. Relaps Ph+ ALL v ére TKI je často sprevádzaný vznikom mutácií v tyrozinkinázovej doméne BCR/ABL, (predovšetkým mutácia T315I), čo vedie k rezistencii voči TKI. Väčšina mutovaných klonov je zatiaľ citlivá na TKI 2. generácie (dazatinib, nilotinib), ktoré je možné použiť v záchrannej terapii (2,4,5).

Dazatinib je TKI 2. generácie, ktorý účinkuje ako selektívny kompetitívny TKI Abl, Bcr ‑Abl, c ‑Kit, PDGFR ‑α, a kináz rodiny Src. Je účinný u väčšiny mutovaných foriem kinázy Bcr ‑Abl, ktoré sú rezistentné voči imatinibu (s výnimkou mutácie T315I). Má nižšiu účinnosť v prípade výskytu mutácií E379K, G250E, T315A, F317L, F317I a V299L (3).

Liečba Ph+ALL: dazatinib v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou

V štúdiách zaoberajúcich sa postavením dazatinibu v liečbe ALL bol dazatinib hodnotený ako v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou, tak aj s menej intenzívnymi liečebnými režimami alebo liečbou bez chemoterapie (2,3). 

Medzi 72 pacientmi (medián veku 55 rokov), ktorí boli liečení dazatinibom plus hyperCVAD v rámci fázy II štúdie na MDACC, dosiahlo z nich 96 % kompletnú remisiu (CR) po prvom cykle, pričom 65 % dosiahlo kompletnú molekulovú remisiu (CMR) počas liečby a iba 12 pacientov pokračovalo na konsolidačnú aloTKB. Medián 5-ročnej doby bez relapsu ochorenia (RFS) bol však len 44 %, v súbore 13 pacientov zrelabovalo (7 z nich s mutáciami T315I), úmrtie v CR1 bolo zaznamenané u 20 pacientov (7 po aloTKB, 3 počas indukcie, 10 po indukcii) a toxicita viedla k prerušeniu liečby dazatinibom u 12 pacientov, z ktorých 6 malo pleurálny výpotok. Autori upravili protokol počas štúdie a znížili dávku dazatinibu na 100 mg denne počas prvých 14 dní, po ktorých nasledovala kontinuálna dávka 70 mg od druhého cyklu. V inej fáze II štúdie hodnotiacej kombináciu dazatinibu a hyperCVAD, ktorú vykonala americká Intergroup (SWOG0805) a ktorá zahŕňala pacientov až do 60 rokov, bola miera CR 88 % (miera MRD neznáma) a 3-ročná doba bez relapsu (RFS) u pacientov, ktorí dosiahli CR, bola 62 %, s 3-ročným celkovým prežívaním (OS) 69 %. Táto štúdia sa líšila od štúdie MDACC v tom, že išlo o mladšiu kohortu pacientov, pričom viac ako polovica pacientov podstúpila aloTKB v CR1 (2,3).

Liečba Ph+ALL: TKI a snaha o kombináciu s menej intenzívnou chemoterapiou

Významný účinok TKI 2. a 3. generácie u Ph + ALL viedlo niekoľko výskumných skupín k tomu, aby uvažovali, či je v rámci efektívnej liečby Ph+ ALL stále potrebná intenzívna chemoterapia. Na overenie tejto hypotézy vykonala European Group for Research on Adult ALL Ph+ randomizovanú štúdiu, ktorá porovnávala v rámci výskumných ramien imatinib v kombinácii s nízkodávkovanou chemoterapiou a imatinib v kombinácii s hyperCVAD a konsolidáciou s aloTKB. Celkové 5-ročné EFS (event-free survival) a OS (overall survival) pre celú výskumnú kohortu boli sklamaním, 37,1 % a 45,6 %, respektíve, bez významných rozdielov vo výsledkoch medzi oboma skúmanými ramenami (3,5). 

Táto pracovná skupina následne vykonala štúdiu u dospelých vo veku 55 rokov a viac (medián veku 69 rokov) s dazatinibom v kombinácii s indukciou a konsolidáciou nízkodávkovanou chemoterapiou; iba 7 pacientov podstúpilo aloTKB. Hoci takmer všetci pacienti dosiahli CR (kompletnú remisiu), miera relapsov bola podobne vysoká, až 54 %, a väčšina relapsov bola spojená s mutáciou T315I. 5-ročná RFS (relapse-free survival) a OS boli 28 % resp. a 36 % (3,5).

Liečba Ph+ALL: TKI a alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek

Konsolidácia s aloTKB v CR1 sa stále považuje za štandardnú liečbu pre pacientov s vhodným príbuzenským resp. nepríbuzenským darcom, ktorí podstúpili úvodnú terapiu s TKI 2. a 3. generácie, pričom tento prístup je prevažne podporený údajmi z dvoch veľkých prospektívnych multicentrických štúdií. V štúdii SWOG0805 intergroup pacienti do 60 rokov dostali až 8 cyklov hyperCVAD v možnej aletrácii s chemoterapiou obsahujúcou vysoké dávky cytarabínu a metotrexátu plus dazatinib. Pacienti s kompatibilným súrodencom alebo zhodným nepríbuzenským darcom podstúpili konsolidáciu s celotelovým ožarovaním a myeloablatívnou aloTKB v CR1, nasledovanú udržiavacou liečbou dazatinibom po dobu 5 rokov. Pacienti bez kompatibilného darcu dostali udržiavaciu liečbu vinkristínom a prednizónom počas 2 rokov, následne pokračovali v udržiavacej liečbe dazatinibom dlhodobo. 88 % pacientov dosiahlo CR alebo CR s neúplnou regeneráciou krvného obrazu, pričom 42 % podstúpilo aloTKB. Pri mediáne sledovania 36 mesiacov (rozsah 9–63) boli OS a RFS 69 % a 62 %. Pre skupinu transplantovaných pacientov boli 12-mesačné OS a RFS 87 % resp. 71 %. Pozoruhodná bola analýza časového bodu po 175 dňoch od CR, ktorá ukázala významný prínos liečby dazatinibom pre OS a RFS v skupine transplantovaných pacientov (P = 0,037 a 0,038, resp.) Závery tejto štúdie však boli limitované absenciou informácií o vyšetrení MRD (2,3,5).

Záver

Zavedenie TKI do liečebných protokolov u pacientov s Ph+ ALL viedlo k významnému zlepšeniu celkového prežívania v tejto skupine pacientov. Okrem toho vylepšenia v molekulárnych technikách na monitorovanie liečebnej odpovede a hodnotenie rezistencie na terapiu umožňujú cielenejšiu terapiu a tým pádom aj lepšie celkové výsledky. Vzhľadom k nízkej incidencii Ph+ALL, jej náročnej liečbe a možnostiam výskumu v klinických štúdiách je potrebná vzájomná úzka spolupráca jednotlivých centier aj na medzinárodnej úrovni. V súčasnosti stále prebieha testovanie nových kombinácií známych liekov ako aj nových molekúl v randomizovaných štúdiách. Predpokladá sa, že nové terapeutické možnosti budú viesť k predĺženiu celkového prežívania a zlepšeniu kvality života týchto pacientov (2,4).

Literatúra:
1. Folber F., Létalová E, Doubek M. Ph pozitivní akutní lymfoblastická leukemie dospělých. Onkologie. 2011;5(4):230–233. 
2. Muffly L, Kebriaei P. Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia in adults: Therapeutic options and dilemmas in 2020. Semin Hematol. 2020;57(3):137-141. doi:10.1053/j.seminhematol.2020.09.002
3. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al. Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly patients with Philadelphia chromosome-positive ALL. Blood. 2016;128(6):774-782. doi:10.1182/blood-2016-02-700153
4. Šálek C, Šponerova D, Soukopová J. Akutní lymfoblastová leukémie: historia a súčasnost. Vnitř Lék. 2012;58(Suppl 2):2S20– 2S26.
5. Yoon JH, Yhim HY, Kwak JY, et al. Minimal residual disease-based effect and long-term outcome of first-line dasatinib combined with chemotherapy for adult Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol. 2016;27(6):1081-1088. doi:10.1093/annonc/mdw123

Dátum prípravy: november 2024 
Kód: 000708165/2024/11