Antiangiogénna liečba – indikácie a perspektívy

MUDr. Michaela Miškovičová, PhD., Onkologická klinika, Oddelenie radiačnej onkológie FNsP Nitra

Angiogenéza je komplexný proces, ktorý má zásadný význam pre rast nádoru, invazivitu a metastázovanie. V posledných rokoch bol skúmaný a do onkologickej praxe zavedený väčší počet látok pôsobiacich inhibíciou angiogenézy, ktorá predstavuje sľubnú liečebnú modalitu nádorových ochorení.  
Význam cievneho zásobenia pre rast nádoru a jeho metastázovanie bol predmetom záujmu už od polovice minulého storočia. Intenzívnym výskumom posledných dvoch desaťročí sa podarilo základné patogenetické mechanizmy angiogenézy stanoviť. Uvedené poznatky viedli následne k ich terapeutickému využitiu.

Najpreskúmanejším angiogénnym faktorom je určite VEGF, respektíve rodina rastových faktorov VEGF a ich príslušných receptorov, ktorá významným spôsobom stimuluje proliferáciu, migráciu a prežitie aktivovaných endotelových buniek. Receptory VEGF disponujú intracytoplazmatickou tyrozínkinázovou aktivitou, ktorá sprostredkováva prenos signálu do bunky.

Potlačenie účinku VEGF je možné niekoľkými spôsobmi:

• Látky viažuce ligandy, ktoré blokujú väzbu ligandov VEGF na receptory (napr. bevacizumab, ktorý sa viaže na VEGF-A samotný a aflibercept, ktorý sa viaže na VEGF-A, VEGF-B a PIGF (placenta induced growth factor)
• Protilátky, ktoré blokujú signalizáciu prostredníctvom VEGFR (napr. ramucirumab, ktorý sa viaže na VEGFR2)
• Tyrozínkinázové inhibítory (TKI), ktoré blokujú kinázovú aktivitu VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3 (napr. sorafenib, sunitinib, pazopanib). TKI často inhibujú kinázovú aktivitu niektorých ďalších receptorových tyrozínkináz, ako sú receptory pre rastový faktor PDGF (Platelet Derived Growth Factor), c-KIT a FLT3.

Obr.1       Rôzne možnosti inhibície VEGF

Zdroj: Hashem O Alsaab, Alanoud S Al-Hibs , Rami Alzhrani, et. al. Nanomaterials for Antiangiogenic Therapies for Cancer: A Promising Tool for Personalized Medicine. Int J Mol Sci. 2021 Feb 5;22(4):1631.

Prehľad najčastejších antiangiogénnych liekov používaných v súčasnej klinickej praxi

1. Monoklonálne protilátky

Bevacizumab
Prvým inhibítorom angiogenézy, ktorý bol schválený FDA (Food and Drug Administration), je bevacizumab, monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na VEGF-A a inhibuje interakciu s príslušnými receptormi. Dochádza k potlačeniu signálnej dráhy VEGF a k blokácii angiogenézy. Počiatočné schválenie bolo udelené v USA (2004) a v Európe (2005) k liečbe rôznych solídnych nádorov. Klinická účinnosť bola preukázaná u metastatického kolorektálneho karcinómu (mCRC), nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), multiformného glioblastómu (GBM), renálneho karcinómu (RCC), metastatického karcinómu prsníka a karcinómu ovária.

Ziv-aflibercept je rekombinantný, plne humánny, solubilný fúzny proteín, ktorý sa skladá z extracelulárnej domény ľudského VEGFR-1 a VEGFR-2 a z Fc časti fragmentu ľudského imunoglobulínu IgG1. Pôsobí ako falošný receptor, ktorý viaže VEGF-A a príbuzné ligandy PIGF a VEGF-B s vyššou afinitou, než majú prirodzené receptory. Aflibercept tak blokuje všetky izoformy VEGF-A, VEGF-B a PIGF, čím bráni aktivácii VEGFR-1 a VEGFR-2 absenciou príslušných voľných ligandov. Dochádza k útlmu proliferácie endotelových buniek, k inhibícii rastu novotvorených ciev, ktoré zásobujú nádor kyslíkom a živinami. 

Ramucirumab je ľudská IgG1 monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na väzobné miesto ligandu VEGFR-2 na endotelových bunkách, bráni väzbe VEGF na VEGFR-2, čo vedie k regresii nádorovej cievnej siete, normalizuje pretrvávajúcu cievnu sieť a bráni vzniku nových nádorových ciev, a tým inhibuje rast nádoru. 

2. Tyrozínkinázové inhibítory (TKI)

Nízkomolekulárne tyrozínkinázové inhibítory (TKI) blokujú intracelulárnu tyrozínkinázovú doménu RTK (receptor s vnútornou tyrozínkinázovou aktivitou). Blokáda môže byť cielená na nádorovú bunku alebo na angiogenézu. Niektoré lieky inhibujú len jeden typ kinázy (selektívne inhibítory), iné (neselektívne) inhibujú niekoľko typov kináz súčasne. TKI boli postupne zavádzané do klinickej praxe na základe výsledkov klinických štúdií fázy III, kde preukázali zlepšenie mOS a mPFS. Medzi priekopníkov multikinázových inhibítorov radíme sorafenib a sunitinib. Neskôr sa dostali do klinickej praxe i TKI 2. generácie, ktoré vykazujú vyššiu cieľovú afinitu a menšiu toxicitu. Medzi súčasne najviac používané TKI patrí sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, kabozantinib, vandetanib, regorafenib a everolimus. 

Sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib sa ukázali ako vysoko úspešné v terapii mRCC a sú v uvedenej indikácii schválené FDA. Ďalšou možnou indikáciou sunitinibu je liečba neresekovateľného a/alebo metastatického malígneho gastrointestinálneho stromálneho tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po zlyhaní liečby imatinibom v dôsledku rezistencie alebo intolerancie. Pazopanib je indikovaný i u vybraných subtypov pokročilého sarkómu mäkkých tkanív (soft tissue sarcoma, STS) po zlyhaní chemoterapie. Sorafenib má indikáciu na liečbu hepatocelulárneho karcinómu.

Budúce perspektívy antiangiogénnej liečby

V posledných rokoch je značná pozornosť venovaná check-point inhibítorom, ktoré tlmia inhibíciu imunitnej odpovede, tým dochádza k obnoveniu účinnosti imunitných mechanizmov a k zvýšeniu protinádorovej imunitnej aktivity. Protilátky blokujúce receptor PD-L1, jeho ligand PD-L1 a cytotoxický antigén 4 spojený s T lymfocytmi (CTLA-4) sú už úspešne klinicky využívané.
Perspektívne výsledky z mnohých klinických štúdií ukázali, že kombinácia antiangiogénnej liečby s checkpoint inhibítormi významne predĺžila prežitie v porovnaní so štandardnou liečbou u RCC, NSCLC a HCC. V súčasnej dobe bude cieľom klinických štúdií identifikovať vhodné kombinácie antiangiogénnych liekov a check-point inhibítorov s dôrazom na zachovanie maximálnej účinnosti a prijateľnej toxicity. 

Záver

Antiangiogénna liečba preukázala v klinických štúdiách zlepšenie celkového prežitia a doby do progresie u mnohých nádorov. Jej prínos u niektorých nádorových ochorení je obmedzený a v najbližšej budúcnosti bude nutné stanoviť ďalšie prediktívne biomarkery. Jedným z vysvetlení neuspokojivých výsledkov je existencia vnútornej alebo získanej rezistencie voči tejto terapii sprostredkovanej nádorovými bunkami, alebo bunkami stromálnymi. Vzhľadom k nedávnemu úspechu imunoterapie a recentne zisteným poznatkom, že VEGF podporuje imunosupresivitu nádorového mikroprostredia, sa javí kombinácia antiangiogénnych látok s check-point inhibítormi ako úspešná liečebná stratégia.  

Citácie:
1. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nature Rev 2003; 3: 401–409.
2. József Jászai, Mirko H H Schmidt. Trends and Challenges in Tumor Anti-Angiogenic Therapies. Cells. 2019 Sep; 8(9): 1102.
3. Bergers G., Javaherian K., Lo K.M., Folkman J., Hanahan D. Effects of Angiogenesis Inhibitors on Multistage Carcinogenesis in Mice. Science. 1999;284:808–812.
4. Rapisarda A., Melillo G. Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy. Advances in Cancer Research. Volume 114. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: 2012. pp. 237–267.
5. Chandran S. Abhinand, Rajesh Raju, Sasikumar J. Soumya, et al. VEGF-A/VEGFR2 signaling network in endothelial cells relevant to angiogenesis. J Cell Commun Signal. 2016 Dec; 10(4): 347–354. 
6. Garcia, J., Hurwitz, H.I., Sandler, A.B., et al. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook. Cancer Treat. Rev. 2020, 86, 102017.
7. Hurwitz, H., Fehrenbacher, L., Novotny, W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2335–2342. 
8. Sandler, A.; Gray, R.; Perry, M.C.; Brahmer, J.; Schiller, J.H.; Dowlati, A.; Lilenbaum, R.; Johnson, D.H. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2542–2550.
9. Maj, E.; Papiernik, D.; Wietrzyk, J. Antiangiogenic cancer treatment: The great discovery and greater complexity (Review). Int. J. Oncol. 2016, 49, 1773–1784. 
10. FDA. FDA Approves Bevacizumab in Combination with Chemotherapy for Ovarian Cancer. Available online: https://www.fda. gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-bevacizumab-combination-chemotherapy-ovarian-cancer (accessed on 15 April 2020).
11. FDA. FDA Approves Atezolizumab Plus Bevacizumab for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Available online: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectablehepatocellular-carcinoma.
12. Finn, R.S., Qin, S., Ikeda, M., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1894–1905. 
13. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722–731. 
14. Josep M. Llovet, M.D., Sergio Ricci, M.D., Vincenzo Mazzaferro, M.D., et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-390. 
15. Van Cutsem E, Bajetta E, Valle J, et al. Randomized, placebo-controlled, phase III study of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without PTK787/ZK 222584 in patients with previously treated metastatic colorectal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2011;29:2004–2010. 
16. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303–312. 
17. Vicky Makker, M.D., Nicoletta Colombo, M.D., Antonio Casado Herráez, M.D., et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 2022; 386:437-448. 
18. Shu-Jin Li, Jia-Xian Chen, Zhi-Jun Sun. Improving antitumor immunity using antiangiogenic agents: Mechanistic insights, current progress, and clinical challenges. Cancer Communications. 2021;41:830–850. 

Dátum prípravy: október 2024 
Kód: 000696033/2024/10